肺癌围手术期免疫功能变化及其与肿瘤转移相关性研究

发布时间：2018-05-24 21:53

  本文选题：肺癌 + 肿瘤转移　； 参考：《昆明医科大学》2017年博士论文

【摘要】：[目的]探讨肺癌患者围手术期细胞免疫、髓系抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)及其亚群以及调节性 T 细胞(Regulatory T cells,Treg)的变化;手术诱导MDSCs对肿瘤生长和肿瘤血管生成的影响;围手术期MDSCs变化与手术后肿瘤转移的相关性以及骨髓间充质干细胞(Bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)对手术诱导MDSCs和手术后肿瘤转移的影响;围手术期MDSCs及其单核样MDSCs(Monocytic MDSCs,M-MDSCs)、粒细胞样 MDSCs(Granulocytic MDSCs,G-MDSCs)亚群与 Treg 变化的相关性。[方法]对111例肺癌患者,分别于术前(T1)、术中(T2)、术后第1天(T3)、第3天(T4)和第7天(T5)采用血细胞分析和流式细胞术(Flow cytometry,FCM)测定外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)中淋巴细胞各亚群、CDl1b+CD33+HLA-DR-MDSCs及其亚群M-MDSCs和G-MDSCs、Treg的浓度和百分比。ELISA法和流式液相多重蛋白定量技术检测血清VEGF和Th1/Th2细胞因子浓度。围手术期CD11b+CD33+HLA-DR-细胞与人肺癌细胞A549接种至裸鼠皮下观察其对肿瘤生长和肿瘤血管生成的影响。C57BL/6小鼠经尾静脉注射路易斯肺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)细胞后分为4组:对照组(C组)、麻醉组(A组)、麻醉后开腹组(AL组)以及麻醉后开腹并肝叶切除组(ALH组)。AL组小鼠手术后分为两组:术后无治疗组(AL组)和术后给予同系BMSCs治疗组(ALB组)。FCM检测小鼠PBMCs中Gr-1+CD11b+MDSCs细胞的含量;第14天时计数小鼠肺表面转移灶。小鼠骨髓细胞体外诱导MDSCs体系中加入BMSCs共培养的方法探讨BMSCs对MDSCs生成的影响。分析肺癌患者围手术期MDSCs及其亚群M-MDSCs、G-MDSCs与Treg相关性,FCM和免疫磁珠法分别分选T1-T5时MDSCs与T1时CD4+细胞,将MDSCs与CD4+细胞混合培养至第5天时FCM检测Treg。[结果]肺癌患者CD3+ T细胞、NK细胞浓度术后较术前均显著降低(P0.05);NKT细胞及CD4/CD8比值术后与术前相比差异均无统计学意义(P0.05)。血清中Th2类细胞因子IL-5和IL-10浓度术后较术前均显著升高(P0.05)。肺癌患者 T3-T5 时 PBMCs 中 CDllb+CD33+HLA-DR-MDSCs 细胞及M-MDSCs亚群百分比及浓度较T1均显著升高(P0.01);T5时Treg浓度较T1显著升高(P0.05);T3-T5时外周血清VEGF浓度较T1均显著升高(P0.05)。裸鼠致瘤实验结果显示,术后MDSCs促肿瘤生长和肿瘤血管生成能力较术前MDSCs增强。与C组相比,AL和ALH组小鼠肺转移灶均显著增多(P0.05);且ALH组较A组显著增多(P0.05)。手术后A、AL和ALH组小鼠PBMCs中Gr-1+CD11b+细胞与C组相比均显著升高(P0.05)。第14天时,AL 及 ALB 组小鼠肺转移灶分别为(15.38±1.12)和(4.38±0.73)(P0.01)。ALB组小鼠PBMCs中Gr-1+CD11b+细胞与AL组相比显著降低(P0.01)。小鼠骨髓细胞体外诱导MDSCs体系中加入BMSCs可显著抑制MDSCs增殖。T3-T5时 MDSCs、M-MDSCs 与 Treg 均呈正相关(P0.05)。T3-T5 时 M-MDSCs 体外诱导Treg细胞数较T1时均显著增多(P0.01)。[结论]肺癌患者术后细胞免疫功能抑制,Th1/Th2平衡向Th2偏移;手术诱导MDSCs、M-MDSCs较术前升高且其促肿瘤血管生成和肿瘤生长作用增强。手术诱导MDSCs促小鼠肿瘤肺转移形成,BMSCs可以抑制MDSCs的生成进而抑制小鼠手术后肺转移形成。肺癌患者术后MDSCs中M-MDSCs亚群诱导Treg生成。
[Abstract]:Objective : To investigate the changes of cellular immunity , myeloid suppressor cells ( MDSCs ) and their sub - groups and regulatory T cells ( Treg ) in patients with lung cancer . The effects of operation - induced MDSCs on tumor growth and tumor angiogenesis , the correlation between perioperative MDSCs and post - operative tumor metastasis , and the correlation of bone marrow mesenchymal stem cells ( BSCs ) on tumor metastasis after operation , and the correlation between MDSCs and their mononuclear - like MDSCs ( M - MDSCs ) , granulocyte - like MDSCs ( G - MDSCs ) and Treg changes were investigated . The levels and percentages of serum VEGF and Th1 / Th2 cytokines in peripheral blood mononuclear cells ( PBMCs ) were determined by ELISA and flow cytometry ( FCM ) . The concentrations and percentages of serum VEGF and Th1 / Th2 cytokines in peripheral blood mononuclear cells ( PBMCs ) were determined by ELISA and flow cytometry . Conclusion The inhibition of cellular immune function , Th1 / Th2 balance and Th2 shift in patients with lung cancer after operation induced MDSCs , M - MDSCs increased before operation and enhanced tumor angiogenesis and tumor growth .
【学位授予单位】：昆明医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R734.2

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本文编号：1930711