多发性骨髓瘤化疗相关性周围神经病变的防治策略及其相关细胞因子的研究

发布时间：2018-06-15 04:27

本文选题：多发性骨髓瘤 + 周围神经病交　；参考：《浙江大学》2016年博士论文

【摘要】：目的：多发性骨髓瘤(MM)是异常浆细胞在骨髓中呈恶性克隆增生的疾病。目前,多发性骨髓瘤发病率逐年增加,已经超过急性白血病,位居血液系统恶性肿瘤发病率的第二位。过去的5-10年里,随着新药物的问世,MM的治疗获得了很大的改善,患者的生存时间得到延长,但与新药物应用如沙利度胺、硼替佐米等相关的PN并发症也日益引起关注。多发性骨髓瘤CiPN的发生率较高,如沙利度胺治疗相关PN(TiPN)的发生率为25%-75%,硼替佐米治疗相关PN(BiPN)的发生率为40%-60%,沙利度胺和硼替佐米一线治疗MM3-4级PN的发生率分别为5%-15%和6%-16%。PN临床表现为皮肤感觉异常、肌肉无力和(或)自主神经失调,这些症状严重影响患者的生存质量,并部分程度上限制了药物治疗。多发性骨髓瘤化疗后周围神经病变治疗手段有限。常用的处方镇痛药对神经性疼痛作用有限。减低化疗药物的剂量或减少疗程会使神经症状得到部分改善,但也不可避免的影响了多发性骨髓瘤的疗效。本研究对近5年来在本中心接受治疗的多发性骨髓瘤患者进行了从预防及评估到治疗的系统的神经病变管理,探讨预防和治疗CiPN的临床经验。我们采用化疗前静脉滴注氨磷汀预防CiPN;万珂皮下注射代替传统的静脉推注的方式降低CiPN发生率；对2级以上的CiPN创新性地采取中医针刺联合甲钴胺进行治疗,观察治疗的安全性和有效性,并采用神经病变评估量表与肌电图测量神经传导速度的方法相结合更准确地评价CiPN的疗效。CiPN的发病机制至今尚未完全阐明。有研究表明自身免疫和炎症反应因子可能在CiPN的发生发展中起到重要作用,我们对骨髓瘤患者在无PN状态以及合并各级PN的状态下的血清细胞因子浓度进行了定量测定和研究,并对患者发生CiPN前后的两次细胞因子水平进行了自身对照研究,初步探讨细胞因子在CiPN发生发展中的变化,期望寻找CiPN早期筛查和评估的生物学指标,并进一步为CiPN寻找治疗的重要靶点。第一部分多发性骨髓瘤化疗相关的周围神经病变的预防一、注射用氨磷汀对多发性骨髓瘤患者硼替佐米治疗相关的周围神经病变的保护作用方法：为观察注射用氨磷汀对硼替佐米治疗MM致周围神经病变的保护作用,我们对2012年1月至2013年12月在我中心94例接受硼替佐米为基础的联合化疗的MM患者为观察对象。所有观察对象在接受硼替佐米(velcade,万珂)为主的联合化疗前均无外周神经症状。将94例观察对象分为氨磷汀保护组与对照组,保护组53例患者在使用万珂前给予氨磷汀300mg/m2静脉滴注。同一时期在化疗开始前未予静脉滴注氨磷汀保护的41例为对照组。对所有观察对象按美国国立癌症研究所的第3版常规毒性判定标准(NCI CTCAE, version 3.0)进行不良反应评判及PN分级。所有患者观察至停用万珂后3个月。记录患者所有级别的PN,及其他所有3-4级不良事件(Adverse Events, AE).结果：与对照组相比,氨磷汀保护组并未改善总体PN和1-2级PN的发生,但3-4级PN的发生在氨磷汀保护组有所减少,差异具有统计学趋势(0.05P0.1)。从停止硼替佐米治疗3个月内PN恢复情况来看,氨磷汀保护组78%的患者PN得到恢复,相比对照组(50%PN恢复)有优势,差异具有统计学意义(P0.05)。对比两组的血液学不良反应和其他常见非血液学不良反应,结果提示在MM患者接受硼替佐米为基础的化疗中,氨磷汀对骨髓抑制无明显保护作用,对腹泻／便秘、感染(包括带状疱疹病毒感染)均无明显保护作用。从疗效来看,氨磷汀的使用不影响化疗疗效,也不具有增强化疗效果的作用。结论：氨磷汀对硼替佐米相关的PN具有一定的保护作用,可以减少3-4级PN的发生,明显改善停用硼替佐米3月内PN的恢复,但对化疗药物的血液学毒性及感染等不良反应无明显保护作用。氨磷汀对化疗疗效无明显影响,副作用可耐受。二、硼替佐米皮下注射对多发性骨髓瘤患者硼替佐米治疗相关的周围神经病变的保护作用方法：2013年4月至2014年6月期间在本中心住院,接受硼替佐米(商品名：万珂)化疗的初治或复发的MM患者中符合入排标准的患者70例,随机分为两组,硼替佐米静脉注射组(IV)和硼替佐米皮下注射组(SC),两组各35例。除去脱落,对照组及治疗组各34例纳入统计。两组间年龄、性别、疾病分期、万珂累积治疗剂量及化疗方案的差异无统计学意义。所有研究对象均采用硼替佐米为基础的方案联合化疗,包括BAD、BCD、BD,每21天1疗程。除脱落外,所有患者都完成2疗程以上(2-6疗程)化疗。化疗期间常规服用阿昔洛韦片预防带状疱疹病毒感染。据美国国立癌症研究院不良事件评价标准(NCI CTCAE version 3.0)评价不良反应。如出现PN,给予甲钴胺(商品名：弥可保)营养神经,并遵照药物说明书中的剂量调整方案调整硼替佐米给药剂量或频率。治疗期间记录患者所有级别的PN,及其他所有3-4级不良事件(AE)。疗效评估参照2006年国际骨髓瘤工作组(IMWG)疗效标准分为完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD),总有效率(ORR=CR+VGPR+PR)。每疗程评估疗效,患者治疗过程中取得的最佳疗效纳入统计。采用GraphPad.Prism 5.01标准统计软件进行统计分析。两组间数据的比较采用x2检验的Fisher确切概率法,P0.05为差异有统计学意义。结果：符合入组条件的68例患者完成了2疗程以上化疗(其中IV组和SC组各34例)。SC组经治疗34例患者中4例(12%)获得CR,19例(56%)获得VGPR,3例(9%)获得PR,总有效率达77%(26/34)。Ⅳ组经治疗34例患者中6例(18%)获得CR,10例(29%)获得VGPR,9例(26%)获得PR,总有效率达73%(25/34)。两组相比,SC组的VGPR率显著优于IV组(P=0.049),但两组CR率、PR率及总有效率相比无显著性差异(P0.05)。本研究中,IV组34例患者中共有30例(88%)出现3级以上不良反应,其中导致化疗减量10例(29%),停药8例(24%)。SC组34例患者中共有24例(62%)出现3级以上不良反应,其中导致化疗减量7例(21%),停药5例(15%)。两组相比无统计学差异。血液系统3级以上不良反应以血小板减少最常见,两组均占18%,无统计学差异；非血液系统3级以上不良反应以周围神经病变最常见,其次为感染和消化道反应(便秘/腹泻)。IV组34例中总共有21例出现PN(62%),其中1-2级PN为16例(47%),3-4级PN为5例(15%)。SC组34例中仅有10例出现PN(29%),其中1-2级PN为7例(21%),3-4级PN为3例(9%)。两组相比,总PN发生率在SC组明显低于IV组(P=0.014),1-2级PN发生率在SC组也明显低于IV组(P=0.039),而3-4级PN发生率两组相比差异无显著性。结论：皮下注射硼替佐米的给药途径与静脉注射相比减少了周围神经病变的发生率,并且不影响药物的疗效,局部反应轻微,临床安全性良好,可以作为替代静脉注射的给药方式应用于临床治疗。第二部分中医针刺联合甲钻胺治疗多发性骨髓瘤化疗相关的周围神经病变方法：本中心2010年5月-2014年1月住院化疗的符合入排标准的患者104例,随机分为两组,其中针刺联合甲钴胺的治疗组52例,单用甲钴胺的对照组52例。除去脱落,对照组及治疗组各49例纳入统计。两组在年龄、性别、PN分级方面无统计学差异。甲钴胺组(对照组)：用甲钻胺针500μg肌肉注射,隔日1次,连用10次后改口服甲钻胺片维持,500μg口服,每日3次,口服3个月。针刺联合甲钻胺组(治疗组)：在对照组治疗的基础上加针刺治疗。针刺由高年资针灸科医生操作(固定两位医生按规定处方实施)。评估疗效：用FACT/GOG-Ntx questionnaire对患者日常活动能力进行问卷调查,评估神经病变程度；利用VAS疼痛评分法评估神经痛；治疗前后由专业技师负责神经传导速度(NCV)测定,记录双侧正中神经、腓总神经的运动神经传导速度(MCV),以及双侧正中神经和腓肠神经的感觉神经传导速度(SCV),取平均值。结果：VAS评估,经过3疗程治疗,治疗后相比治疗前两组疼痛均明显减轻(P0.001),针刺组患者疼痛明显改善,针刺治疗组好转程度优于对照组(P0.01)。FACT/GOG-Ntx量表评估,对照组好转不明显,治疗组明显好转(P0.001),且治疗组好转程度优于对照组(P0.05)。在运动神经传导方面,针刺组患者治疗后的腓总神经和正中神经的运动神经传导速度(MCV)较治疗前明显改善(分别为P0.01和P0.05)；而在甲钴胺组,治疗后较治疗前改善不明显(P0.05)。在感觉神经传导方面,针刺组治疗后腓肠神经SCV较治疗前有明显提高(P0.01),但正中神经SCV治疗前后无明显差异(P0.05)。甲钻胺组治疗前后的感觉神经传导速度相比较,差异无统计学意义(P0.05)。说明针刺组患者的感觉神经和运动神经的传导速度有明显提高(正中神经SCV除外),而单用甲钻胺不能提高感觉神经及运动神经的传导速度。治疗后两组相比,治疗组的神经传导速度提高程度比对照组无统计学差异。结论：本研究创新性使用针刺联合甲钻胺治疗多发性骨髓瘤化疗相关周围神经病变,疗效明显优于单用甲钴胺组。且该治疗方案耐受性良好,安全有效。针灸对化疗引起的周围神经病变的治疗有很大的潜力,值得临床推广和进一步研究。第三部分多发性骨髓瘤化疗导致的周围神经病变相关细胞因子的研究方法：本中心2014年6月-2015年12月住院治疗的确诊多发性骨髓瘤患者,符合标准入组的患者111例,其中男性68人,女性43人,中位年龄60岁(年龄范围31-84岁),所有患者入组时均进行疾病分期分组,调查既往接受化疗的情况,评估入组时疾病缓解状态。入组患者每次入院治疗时接受1次细胞因子检测,采用CBA流式方法检测,每位患者接受至少1次细胞因子检测。同时根据美国国立癌症研究院不良事件评价标准(NCI CTCAE version 3.0)评估PN情况,根据每次检测细胞因子时患者的PN情况,分为无PN (Non-PN),及有PN (PN)；其中有PN情况包括：1级PN (1-PN)和2-3级PN (2-3-PN)。结果：无PN状态(Non-PN)下检测细胞因子154例次,有PN状态(PN)下检测细胞因子94次,其中1级PN状态(1-PN)下检测细胞因子63例次,2-3级PN状态下检测细胞因子31例次(2-3-PN)。 non-PN组与PN组比较,IL-2、IL-4、 IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ及IL-17A的血清浓度均无明显差异(P0.05); non-PN组与1-PN组,上述各种细胞因子浓度仍无显著差异(P0.05)；进一步比较non-PN组与2-3-PN组,发现2-3-PN组患者IL-2 (P=0.0230)、IL-6 (P=0.0138)、TNF-α(P=0.0080)血清浓度明显高于non-PN组患者,而IL-4、IL-10、IFN-γ及IL-17A的血清浓度无显著性差异。结果提示血清细胞因子IL-2、IL-6、TNF-α与2-3级PN的发生发展有关联(P0.05),以TNF-α的关联最明显(P0.01)。我们又对14例患者发生PN前后的两次细胞因子水平进行了自身对比的研究,发现IL-6(P=0.0347)、IL-10 (P=0.0475)、TNF-α(P=0.0004)血清水平在PN发生后较PN发生前有明显的升高,其中TNF-α水平升高最为明显(P0.001)；而IL-2、IL-4、IFN-γ、IL-17A血清水平在PN发生前后无显著性变化(P0.05)。结论：与无PN患者相比,血清细胞因子IL-2、IL-6、TNF-α在2-3级PN的患者中明显升高,其中TNF-α升高最为明显。同一批患者中,IL-6、IL-10、TNF-α的血清水平在PN发生后较PN发生前有明显的升高,其中TNF-α水平升高最为明显(P0.001)。提示TNF-α、IL-6等细胞因子参与了CiPN的发生发展,具体机制有待进一步研究阐明。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R733.3

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