PHH3和NKX6-1在胰腺神经内分泌肿瘤中的表达及其意义

发布时间：2018-06-23 06:30

  本文选题：胰腺神经内分泌肿瘤 + 病理分级　； 参考：《第二军医大学》2017年硕士论文

【摘要】：研究背景:胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms,PanNENs)是一类相对罕见的、具有显著神经内分泌分化的异质性肿瘤,过去认为其起源是胰岛内分泌细胞,现在认为其起源不仅可以是胰岛内分泌细胞,也可以是胰腺导管周边以及胰腺腺泡内散在的内分泌细胞。近年来其发病率在国内外均呈现明显上升趋势,但是因胰腺解剖位置比较特殊,肿瘤早期无特异性临床表现,发现时间相对较晚,部分患者已经失去手术机会,预后较差,死亡率较高。虽然PanNENs的预后相对好于胰腺癌(Pancreatic Cancer,PC),但是一旦肿瘤发生转移,预后很差,其恶性程度相当高。因此对于PanNENs的规范化诊断以及治疗也成为了近年来医学界研究的一大热点。但是因为对PanNENs认识的不足,所以每一次WHO对其分类和命名均有较大的改动:1980年版PanNENs分为类癌、粘液类癌、混合型类癌-腺癌、假瘤样变;2000年版WHO的分类为高分化神经内分泌瘤、高分化神经内分泌癌、低分化神经内分泌癌/小细胞癌、混合性外-内分泌癌、瘤样病变。因为所有的PanNENs在生物学行为上均具有恶性潜能,故需要依据其组织形态学特点和细胞增殖活性对其进行诊断分级。最新2010年版WHO对PanNENs的诊断标准分级主要依据HE切片形态学下数核分裂象数和免疫组化切片下计数Ki-67增殖活性指数确定。具体分类为:高分化神经内分泌瘤(neuroendocrine tumors,NETs),组织学分级为NET G1和NET G2;低分化神经内分泌癌(neuroendocrine carcinomas,NECs),组织学分级为NEC G3,混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma,MANEC),增生性和癌前病变等。低分化神经内分泌癌又分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌两种类型。MANEC兼有外分泌肿瘤细胞成分和内分泌肿瘤细胞成分,并且每一种肿瘤细胞成分占比至少达到30%,具体分型有混合性腺泡-神经内分泌癌、混合性导管-神经内分泌癌、混合性腺泡-神经内分泌-导管癌等。根据2010年版WHO消化系统肿瘤分类定义NET G1、NET G2是高分化肿瘤,低度或是中度恶性,而NEC G3属于高度恶性肿瘤,因此不建议使用NET G3,应该使用NEC G3。但是通过核分裂象和Ki-67分级的G3中,真正分化好的NETs与真正分化差的NECs相比,其侵袭性明显较弱,提示2010年版WHO分类的胰腺神经内分泌癌NEC G3中存在异质性,应该包含两种不同的肿瘤,应该进一步分类为伴高增殖活性指数的高分化NET G3和低分化NEC G3。目前临床上对于这部分化良好的、高增殖活性胰腺神经内分泌肿瘤(NET G3)的生物学特性、免疫表型、治疗和预后了解甚少。胰腺NET G3与NEC G3代表两种生物学行为相对独立的实体肿瘤,netg3与necg3也不是一连续进展性肿瘤。其肿瘤发生的信号通路是截然不同的,表现在netg3与necg3的肿瘤分期、5年生存率、总生存率、无瘤生存率等生物学行为上等。对于不同病理诊断分级的pannens患者,临床治疗方式选择不同,患者预后差别很大,而且在过去pannens的诊断分级上存在混乱和模糊不清的状况。所以统一并准确把握pannens的病理分级标准,给予临床准确的诊断治疗信息以及预后提示是非常重要的。虽然按照肿瘤细胞增殖活性ki-67和形态学下数很分裂像划分pannens恶性程度已经被国内外广泛接受,但是这两种方式均有明显的缺点:计算复杂、可重复性差、准确度不高等。研究目的:规范并统一目前pannens的病理诊断及分级标准,总结不同级别pannens的临床病理特点,并在此基础上寻找更加准确、敏感、实用的免疫组化标记物来协助ki-67对pannens进行诊断分级,以给临床提供详细精确的信息,指导临床治疗以及预后判断等。研究方法:回顾性分析第二军医大学第一附属医院2000年12月-2016年5月因“胰腺占位”进行胰腺肿瘤根治性手术切除治疗、并且术后病理明确证实为pannens的283例患者的临床及病理资料。由2位高年资病理医生同时复阅所有病理原切片,he切片数核分裂象以及免疫组化切片计数ki-67增殖活性指数,参考who2010年版消化系统肿瘤病理分类以及《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤诊断共识》(2013版)重新诊断并分级,统计分析netg1、netg2、netg3以及necg3所占比例,并整理相关的临床病理资料。由于manec病理形态比较复杂,其腺癌成分及神经内分泌癌成分比例以及其生长方式各不相同,各成分所占比例不同,对生物学影响差别很大,故本实验在分析he形态学数据时未纳入manec。在复片过程中挑选典型肿瘤区域做好标记,并找出相对应的蜡块,手动制成组织芯片,进行he及相关蛋白标志物免疫组化染色,统计学分析实验数据,筛选出有诊断价值及预后价值的抗体。所有统计学分析均采用spss22.0版本完成。研究结果:1、283例pannens患者中,其中男性132例,女性151例,男、女比例为1:1.14,年龄16-78岁,平均(50±1.3)岁;功能性pannens44例,nf-pannens239例;肿瘤直径1.1-17cm,平均(4.1±1.2)cm;2、病理诊断分级:netg1127例(44.88%),netg2116(40.99%)例,netg333(11.66%)例,necg37(2.47%)例;3、临床分期:i期131例(46.3%)、ii期137例(48.4%)、iv期15例(5.3%);4、283例PanNENs患者中34例失访,失访率12%,249例获得随访,随访率88%。随访时间4-166个月,中位随访时间42个月;5、肿瘤直径、组织学分级、淋巴结是否转移以及AJCC TNM分期在PanNENs各级NET G1、NET G2、NET G3以及NEC G3中的差异均有统计学意义(P0.05);而患者的年龄、性别、肿瘤有无功能、肿瘤部位等临床病理特征在PanNENs各级NET G1、NET G2、NET G3以及NEC G3中的差异均无统计学意义(P0.05);6、免疫组织化学标记物:CgA在PanNENs各级NET G1、NET G2、NET G3以及NEC G3中的表达差异具有统计学意义(P0.001);Syn在PanNENs各级NET G1、NET G2、NET G3以及NEC G3中的表达差异无统计学意义(P=0.121);PHH3在PanNENs各级NET G1、NET G2、NET G3以及NEC G3中的表达差异具有统计学意义(P0.001);NKX6-1在PanNENs各级NET G1、NET G2、NET G3以及NEC G3中的表达不稳定,核浆定位不准,差异无统计学意义;7、PHH3在PanNENs各级中的表达与Ki-67具有很好的相关性(r=0.941,P0.05),与Ki-67相比具有更多的优点,可以协助Ki-67对PanNENs进行病理诊断和分级,提示预后。结论:1、PanNENs中,NET G1最多,为127(44.88%)例,NET G2次之,为116例(40.99%),NEC G3最少,为7(2.47%)例;2、肿瘤直径、组织学分级、淋巴结是否转移以及AJCC TNM分期在PanNENs各级NET G1、NET G2、NET G3以及NEC G3中的差异有统计学意义(P0.05),而患者的年龄、性别、肿瘤有无功能、肿瘤部位等临床病理特征在PanNENs各级NET G1、NET G2、NET G3以及NEC G3中的差异无统计学意义(P0.05);3、PHH3在PanNENs各级中的表达与Ki-67具有很好的相关性,甚至与Ki-67相比具有更多的优点,可以协助Ki-67对PanNENs进行病理诊断和分级;NKX6-1在PanNENs各级NET G1、NET G2、NET G3以及NEC G3中的表达不稳定,核浆定位不准,差异无统计学意义。
[Abstract]:PannENs is classified as high - differentiated neuroendocrine tumor , high - differentiated neuroendocrine carcinoma , low - differentiated neuroendocrine carcinoma / small cell carcinoma , mixed external - endocrine carcinoma , and tumor - like lesion . Although PannENs has a relatively good prognosis , it is classified into high - differentiated neuroendocrine tumor , high - differentiated neuroendocrine carcinoma , histological grade of NET G1 and NET G2 , low - differentiated neuroendocrine carcinoma ( NECs ) , histological grade of NEC G3 , mixed adenomatous carcinoma ( MANEC ) . According to WHO Digestive System Tumor Classification in 2010 , it is very important to classify the malignant degree of pancreatic neuroendocrine carcinoma ( NET G3 ) . The clinical and pathological data of 283 patients with pannens were analyzed retrospectively . The results were as follows : 1 銆，

本文编号：2056203