智能纳米载药系统在可控药物运输与癌症诊疗一体化中的应用研究

发布时间：2018-07-14 12:24

【摘要】：恶性肿瘤因具有极强的侵袭和转移能力,严重危害着人类的生命健康。目前临床抗癌化疗药物多存在毒副作用高、疗效短、特异性差、易产生耐药性等诸多问题。随着纳米技术的快速发展,结合了医学、材料学和生物学等多学科优势的纳米智能载药为攻克肿瘤提供了新方案,其可塑性强、稳定性好,同时能够结合分子影像、药物呈递、在体诊断和肿瘤靶向等多项功能,已成为癌症纳米医学的重点研究领域。本文融合纳米医学和肿瘤光学治疗前沿,研究采用FDA批准的小分子光敏剂吲哚菁绿和生物可降解纳米材料,构建了包载吲哚菁绿的磷脂-聚合物纳米颗粒、共包载阿霉素和吲哚菁绿的温度敏感型纳米颗粒和负载阿霉素的新型纳米氧载体等三种智能纳米载药,并深入探究了载体系统粒径大小、靶向药物控释和氧化应激-化学治疗联合作用对抗癌药物呈递和肿瘤治疗效果的影响,通过高效智能的药物靶向控释和可视化精准光学治疗,为提高药物的生物利用度和疗效提供了新思路,也为进一步彻底治愈肿瘤提供新策略、新方法。一、构建新型磷脂-聚合物纳米颗粒,提高药物靶向用于高效的肿瘤光热治疗通过控制纳米颗粒的粒径增加药物在肿瘤部位的富集是增强药物抗肿瘤效果的重大挑战。为探究纳米颗粒的活体生物分布和肿瘤富集效果,本文通过简单地纳米自沉淀法,合成了39 nm、68 nm和116nm三种粒径的包载吲哚菁绿的磷脂-聚合物纳米颗粒INPs。三种颗粒具有优良的颗粒单分散性质、粒径分布和荧光稳定性,以及增强的光热转换性质。体外细胞摄取和光热治疗实验表明,39nm的inps更易被细胞摄取,并表现出优于68nm和116nm颗粒的光热治疗效果。inps的近红外荧光为亚细胞定位和体内代谢与分布提供了一种实时监测的方法。活体荧光成像和抑瘤实验表明,68nm的inps在bxpc-3移植瘤部位实现了最大的富集量,并表现出最佳的肿瘤抑制效果,肿瘤被完全治愈。本文建立了一种安全无毒、粒径可控和诊疗一体化的inps模型用于安全无毒的活体肿瘤成像及其光热治疗。相关研究成果以第一作者发表在biomaterials(2014,35,6037-6046)上,申请国家发明专利1项(201310516245.5)。二、构建共包载阿霉素和吲哚菁绿的温敏纳米载体用于近红外光驱动的肿瘤可视化精准治疗对内部/外部刺激响应的智能纳米颗粒能够用于实现药物在肿瘤部位的选择性释放。在高于43℃的条件下,温敏脂质能够发生从固态到液态的相转变,破坏载体结构,从而快速释放药物。本文设计了一种近红外光驱动、共包载阿霉素(dox)和吲哚菁绿(icg)的温敏纳米药物di-tsl。该体系采用温敏脂质控制药物释放,dox和icg荧光实时监控纳米颗粒分布,及dox和icg的化疗/光热治疗效果联合抑制肿瘤。结果表明,di-tsl尺寸均一,荧光/粒径稳定性良好,近红外激光触发后药物释放效率提高3倍;被细胞内吞后,近红外激光触发,溶酶体内部的di-tsl产生高热导致溶酶体破裂,di-tsl“打开”释放出dox,增强了化疗效果;在活体肿瘤中,di-tsl具有增强的药物驻留(icg和dox驻留量提高4倍和7倍)和激光驱动的药物释放,能够高效的诱导肿瘤细胞凋亡,完全消除肿瘤且无毒副作用。DI-TSL体系将提供一种按需释放药物的新策略用于肿瘤联合治疗。相关研究成果以第一作者发表在Scientific Reports(2015,5,14258),申请发明专利1项(201410119236.7)。三、构建新型核-壳型纳米氧载体,干预细胞代谢机制用于肿瘤联合治疗采用聚合物内核包载血红蛋白,阳离子磷脂外壳吸附内嵌化疗药物阿霉素的DNA双链,成功制备了新型的复合的纳米氧载体A/D-ONC。该纳米氧载体能够载氧,上调线粒体的ATP和活性氧基团(ROS)产量。增量的ATP能够显著促进阿霉素从具有ATP响应的A/D-ONC中释放出来用于化疗,成功将对细胞生长有利的ATP转变致命的化疗;同时,增量的ROS能够提高自身对细胞的杀伤力。通过有效结合这两个因素,A/D-ONC实现了更高的细胞致死效果,相比于游离的阿霉素提高了438%。该纳米氧载体通过简单地氧气干预,将对细胞有利和有害的因素,均转变或放大为对细胞有害的因素,实现对癌细胞“殊途同归”的杀伤作用,为新型肿瘤治疗提供了新的窗口。相关研究成果以第一作者发表在Advanced Healthcare Materials(DOI:10.1002/adhm.201600121)。
[Abstract]:In order to improve the bioavailability and therapeutic effect of nano - particles , it has been proved that inps is more easily absorbed by cells and can be combined with molecular imaging , drug presentation , body diagnosis and tumor targeting .
【学位授予单位】：中国科学院深圳先进技术研究院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R730.5

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