肿瘤相关成纤维细胞分泌exosome增强肿瘤干细胞化疗耐药性研究

发布时间：2018-08-23 09:21

【摘要】：在结直肠癌中,肿瘤干细胞(CSCs)与化疗耐药密切相关,但其机制目前并不清楚。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)与结直肠癌的的复发有关,清除组织内的CAFs可以增强肿瘤细胞的化疗敏感性。本研究旨在探索CAFs是否可以通过调节CSCs从而促进肿瘤耐药。我们用表面分子标志物CD133富集结直肠癌细胞系和移植瘤中的CSCs。首先,我们证明,CSCs对化疗药物天然耐药,并且CAFs在体内和体外实验中均能够通过旁分泌的方式增强CSCs对5氟尿嘧啶和奥沙利铂的耐药性；接着我们发现,CAFs分泌的效应成分为exosome,它在体内外均可增强CSCs对化疗的耐药性,而抑制exosome的分泌即可阻断这一效应。进一步的研究结果显示,CAFs来源exosome通过携带Wnt配体激活肿瘤细胞中的Wnt信号通路增加CSCs的比例,促进肿瘤对化疗耐药。这就说明,要提高结直肠癌患者的化疗疗效,不仅要针对CSCs治疗,还需在化疗前就阻断CAFs的分泌作用。
[Abstract]:Tumor stem cell (CSCs) is closely related to chemotherapeutic resistance in colorectal cancer, but its mechanism is unclear. Tumor associated fibroblasts (CAFs) are associated with the recurrence of colorectal cancer. Clearance of CAFs can enhance the chemosensitivity of tumor cells. The aim of this study was to explore whether CAFs could promote tumor resistance by regulating CSCs. We used CD133, a surface molecular marker, to enrich colorectal cancer cell lines and xenografts. First, we demonstrated that CSCs were naturally resistant to chemotherapeutic drugs, and that CAFs could enhance the resistance of CSCs to 5-fluorouracil and oxaliplatin by paracrine in vivo and in vitro. Then we found that the effective component of CAFs is exosome.It can enhance the drug resistance of CSCs to chemotherapy in vivo and in vitro, and inhibit the secretion of exosome can block this effect. The further results showed that the exosome derived from CAFs increased the proportion of CSCs by carrying Wnt ligand to activate the Wnt signaling pathway in tumor cells, and promoted the chemoresistance of tumor to chemotherapy. This suggests that in order to improve the chemotherapeutic effect of colorectal cancer patients, we should not only treat CSCs, but also block the secretion of CAFs before chemotherapy.
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.34

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 王东关;孙善珍;王振光;王霞;;肿瘤exosome诱导特异性T杀伤细胞的研究[J];华西口腔医学杂志;2006年02期

2 王东关;孙善珍;王振光;施琳;王霞;;肿瘤exosome诱导的细胞毒性T细胞的特异性杀伤作用[J];山东大学学报(医学版);2006年02期

3 张在云;李希德;刘叶;王志仑;潘祥林;;肺癌细胞裂解物负载对树突状细胞分泌的exosome诱导抗肿瘤作用的影响[J];山东医药;2011年31期

4 萨仁高娃;吴岩;肖文华;;exosome与肿瘤免疫治疗的研究进展[J];感染.炎症.修复;2008年03期

5 金铮;于金录;杨Pr;李超;黄海燕;;胶质瘤来源exosome的鉴定及其蛋白质组成研究[J];中国实验诊断学;2010年09期

6 杜嘉瑞;张路遥;杨洪发;别黎;徐惠勇;陈立兵;鞠砚;;胶质瘤细胞来源exosome的鉴定及其蛋白组成研究[J];中国实验诊断学;2008年01期

7 张尧;张家摸;何百成;罗春丽;吴小候;;肾癌细胞来源exosome的制备和免疫相关蛋白组成的初步研究[J];重庆医科大学学报;2010年01期

8 元小宁;朱运峰;;外泌体(Exosome)及其在肿瘤调控中的作用[J];中国生物工程杂志;2013年08期

9 沈宜;向自武;陈国庆;谢莹珊;郑维萍;;As_2O_3联合H_(22)源exosome的抗肿瘤作用研究[J];激光杂志;2009年04期

10 耿建;金洁;陈龙邦;;以exosome为基础的肿瘤免疫治疗研究进展[J];医学研究生学报;2006年09期

相关会议论文 前10条

1 秦霞;邱峰;;近年来国内外关于exosome研究的文献计量学分析[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年

2 张琳;郑桂娜;万宇峰;郭一鸣;魏盼盼;郭金虎;;exosome复合物对生物钟基因表达的转录后调控研究[A];中国的遗传学研究——遗传学进步推动中国西部经济与社会发展——2011年中国遗传学会大会论文摘要汇编[C];2011年

3 顾丽亚;惠杰;;大鼠骨髓间充质干细胞exosome对自身心肌分化及抗凋亡实验研究[A];中华医学会第十五次全国心血管病学大会论文汇编[C];2013年

4 孙祯;宋亚军;黄赤兵;;大鼠肠系膜淋巴结和外周淋巴结固有exosome的制备[A];2013中国器官移植大会论文汇编[C];2013年

5 徐保锋;黄海燕;关毅;吴宣萱;;胶质瘤源性exosome的研究进展[A];2011中华医学会神经外科学学术会议论文汇编[C];2011年

6 Hong-Wei Wang;;Alternative pathways of RNA recruitment in yeast exosome revealed by single particle electron microscopy[A];中国生物化学与分子生物学会第十一次会员代表大会暨2014年全国学术会议论文集——专题报告一[C];2014年

7 ;Characterations and functions of exosome[A];2012全国临床微生物与感染免疫学术研讨会论文集[C];2012年

8 孙祯;黄赤兵;;各淋巴组织源性exosome的收集方法比较的研究[A];2012中国器官移植大会论文汇编[C];2012年

9 宋亚军;黄赤兵;;探讨小鼠肠系膜淋巴结exosome对外周血T细胞增殖的影响[A];2013中国器官移植大会论文汇编[C];2013年

10 卜宁;孙秉中;李奇灵;于华;;K562细胞分泌的exosome电镜标本的制备及观察[A];中华医学会第八次全国血液学学术会议论文汇编[C];2004年

相关博士学位论文 前10条

1 王汝霖;骨髓间充质干细胞来源exosome对大鼠肾缺血再灌注损伤的保护作用[D];复旦大学;2014年

2 吕林懋;心肌成纤维细胞来源的exosome在血管紧张素-2诱导的心肌肥大中的作用及机制研究[D];山东大学;2015年

3 胡艺冰;肿瘤相关成纤维细胞分泌exosome增强肿瘤干细胞化疗耐药性研究[D];华中科技大学;2015年

4 卜宁;慢性髓细胞白血病细胞分泌的exosome的抗白血病作用研究[D];第四军医大学;2006年

5 王东关;负载exosome的树突状细胞诱导抗舌鳞癌效应的研究[D];山东大学;2006年

6 彭澎;卵巢癌患者腹水来源exosome对机体抗卵巢癌免疫功能影响的实验研究及其蛋白质组成分析[D];中国协和医科大学;2007年

7 吴尘轩;增强树突状细胞及其相关exosome抗肝癌免疫效应的实验研究[D];天津医科大学;2008年

8 黄海燕;胶质瘤及胶质瘤细胞株源exosome的蛋白质组学研究[D];吉林大学;2008年

9 余雪松;口服RDP58肽诱导的Treg源性exosomes抑制大鼠肾移植排斥的研究[D];第三军医大学;2012年

10 郭军;热休克肿瘤细胞上清及EXOSOME中趋化因子的发现及一种非细胞结构性新型高效肿瘤疫苗的研究[D];第二军医大学;2002年

相关硕士学位论文 前10条

1 周叶;冠心病人血清外泌体miRNA表达谱分析[D];中国人民解放军医学院;2015年

2 刘振方;CD151在直肠癌组织及尿液exosome小体中表达的对比研究[D];河北医科大学;2015年

3 王硕;外周血exosome中miRNA在肝癌中的临床意义[D];中国人民解放军医学院;2015年

4 吕浩;不同预处理方法对MSCs分泌的exosomes免疫调节功能影响的研究[D];苏州大学;2015年

5 廖克曼;miR-150*通过修饰骨髓间充质干细胞来源的exosome影响胶质瘤细胞增殖凋亡的相关研究[D];南京医科大学;2015年

6 杨燕;X-射线照射后A549细胞释放的exosome对同源细胞及巨噬细胞功能的影响[D];河北医科大学;2015年

7 张路遥;胶质瘤源性exosome分离和提纯的实验研究[D];吉林大学;2007年

8 孙祯;肠系膜淋巴结固有exosome的制备及其对异体淋巴细胞增殖的影响[D];第三军医大学;2013年

9 杜嘉瑞;胶质瘤来源exosome的鉴定及其蛋白组成研究[D];吉林大学;2007年

10 顾丽亚;大鼠骨髓间充质干细胞exosome对自身心肌分化及抗凋亡实验研究[D];苏州大学;2013年

，

本文编号：2198603