CD147促进失巢诱导的乳腺癌细胞重编程

发布时间：2018-10-21 18:25

【摘要】：背景:肿瘤的转移是反映肿瘤恶性程度的重要特征,临床上90%肿瘤患者的死因都与肿瘤转移有关。目前研究认为,在肿瘤组织中存在数量较少但能够起始肿瘤生长的一群细胞,即肿瘤干细胞(Cancer stem cells,CSCs)。正是肿瘤干细胞的存在导致了临床上肿瘤的转移复发。目前已有大量证据证明,多种血液与实体肿瘤中均存在肿瘤干细胞。乳腺癌是女性癌症患者中新发癌症数量列第一位、死亡人数列第二位的癌症,严重威胁女性的生命健康与生活质量,且绝大多数乳腺癌患者的死因都源于乳腺癌的复发转移。乳腺癌干细胞是最早报道的实体肿瘤干细胞,并可能是乳腺癌发生转移的根源。因此,研究影响乳腺癌干细胞导致乳腺癌转移的可能细胞与分子机制对靶向阻抑乳腺癌复发及转移意义重大。众多研究提示,能够引起肿瘤转移的肿瘤干细胞需要具备一些内在的特性,如失巢凋亡抵抗特性。肿瘤干细胞要发生转移,必须要克服失巢凋亡的应激压力;而当面对各种应激压力时,肿瘤细胞会通过主动改变自我以对抗应激反应。例如,肿瘤细胞在面对应激压力如化疗药物杀伤或放疗杀伤时,可以启动肿瘤细胞的重编程机制,使非干性的肿瘤细胞转化为肿瘤干细胞,进而获得生存与转移能力。过往的研究多数集中在利用失巢条件富集肿瘤干细胞,而很少关注失巢条件对肿瘤干细胞的影响。本研究试图通过失巢诱导模型探讨失巢条件对肿瘤干细胞的影响及其可能的细胞与分子机制。方法:本研究分为两个部分。第一部分:我们利用超低吸附培养板建立乳腺癌失巢诱导模型;使用流式细胞术与肿瘤微球体培养技术检测分析失巢与贴壁培养条件下乳腺癌干细胞比例及功能的改变;通过流式分选的方法分离出乳腺癌干细胞与非干性的乳腺癌细胞,对比在失巢与贴壁的不同培养条件下两种细胞中乳腺癌干细胞比例的改变情况。第二部分:我们检测了失巢凋亡抵抗细胞中CD147的表达情况,并建立了稳定干涉CD147的乳腺癌细胞株;通过克隆形成实验与肿瘤微球体培养分析了CD147稳定干涉细胞株其体外增殖能力与微球体形成能力;使用流式细胞术分析对比了失巢与贴壁培养条件下CD147的稳定干涉细胞株中乳腺癌干细胞比例的变化情况,并采用过表达CD147的乳腺癌细胞模型进行验证;最后应用western bolt初步检测了失巢诱导条件下STAT3信号通路的活化情况。结果:我们发现,在失巢培养条件下,不论是乳腺癌细胞系还是乳腺癌恶性胸水标本中乳腺癌干细胞亚群的比例均显著升高,其肿瘤微球体形成能力提高;通过流式细胞术分选的非干性的乳腺癌细胞在失巢培养条件下能够重编程为乳腺癌干细胞。同时我们发现,失巢培养条件下,乳腺癌细胞膜表面CD147的表达显著升高,干涉CD147会显著降低乳腺癌细胞的体外增殖能力与肿瘤微球体形成能力,显著抑制失巢条件下非干性乳腺癌细胞向乳腺癌干细胞的重编程;反之,过表达CD147则可以促进失巢条件下乳腺癌细胞的重编程。初步分子机制研究提示,失巢培养条件下,CD147下游的STAT3-Bcl-x L信号通路被激活。结论:失巢培养条件可以诱导非干性乳腺癌细胞重编程为乳腺癌干细胞,同时上调乳腺癌细胞膜表面CD147的表达;干涉乳腺癌细胞CD147的表达则抑制失巢诱导的乳腺癌干细胞比例上调,过表达CD147促进失巢诱导的乳腺癌干细胞比例上调,提示CD147参与了失巢培养下乳腺癌干细胞的重编程,其可能的分子机制与STAT3-BCl-x L信号通路的活化有关。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.9

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本文编号：2285968