p15RS和GdX在肿瘤和炎症相关信号通路中的作用

发布时间：2018-10-22 07:27

【摘要】：Wnt信号通路和NF-κB信号通路分别在肿瘤发生和炎症反应中发挥着重要的作用。Wnt信号通路的过度激活会导致多种肿瘤的发生,如结肠癌、乳腺癌等。而NF-κB信号通路的异常调控会造成机体免疫系统失衡。本文主要分为两个部分,分别研究了p15RS对Wnt/β-catenin信号通路的调控以及GdX通过调控NF-κB信号通路参与先天免疫反应的调节。p15RS是一个p15INK相关蛋白,实验室前期的报道发现p15RS能够通过抑制β-catenin与TCF4的结合来负调控Wnt/β-catenin信号通路。然而,p15RS是怎样作为一个内在的转录抑制因子抑制基因的转录还并不清楚。在本论文的第一部分研究中,我们发现p15RS可以通过与去乙酰化酶HDAC2相互作用,使Wnt靶基因的启动子区组蛋白维持在一个低乙酰化的状态。加入去乙酰化酶抑制剂会影响p15RS对Wnt/β-catenin信号通路的抑制作用。利用si RNA敲低HDAC2的表达会显著阻碍p15RS对Wnt基因转录的抑制。有意思的是,过量表达p15RS导致c-MYC启动子区组蛋白乙酰化水平的减少。进一步的研究发现p15RS能够增强HDAC2与DNA的绑定,促进组蛋白的去乙酰化,同时抑制β-catenin与TCF4的结合。我们认为p15RS作为Wnt/β-catenin信号通路的负调控因子在一定程度上是通过招募HDAC2,促进HDAC2结合到Wnt靶基因的启动子区,与其协同抑制基因的转录。本文第二部分研究了GdX对NF-κB信号通路的调控作用。LPS诱导的急性炎症反应结果显示,GdX敲除小鼠能够抵抗LPS引起的内毒素反应。酶联免疫实验显示,GdX敲除小鼠受到LPS刺激后的血清和组织中的炎症因子分泌量明显低于野生型小鼠。体外的荧光素酶报告实验结果显示,GdX能够促进NF-κB信号通路的活性,且进一步的机制研究证实GdX能通过抑制去磷酸化酶TC45与p65的结合,维持p65的磷酸化水平。该部分不仅揭示了GdX在先天免疫调控中的重要作用,还提示我们GdX是一个新的NF-κB信号通路的调控因子。
[Abstract]:Wnt signaling pathway and NF- 魏 B signaling pathway play important roles in tumorigenesis and inflammation respectively. The excessive activation of Wnt signaling pathway may lead to the occurrence of many kinds of tumors, such as colon cancer, breast cancer and so on. The abnormal regulation of NF- 魏 B signaling pathway may lead to the imbalance of immune system. This paper is divided into two parts. We studied the regulation of Wnt/ 尾-catenin signaling pathway by p15RS and the regulation of GdX by regulating NF- 魏 B signaling pathway. P15RS is a p15INK related protein. It has been reported that p15RS can negatively regulate the Wnt/ 尾-catenin signaling pathway by inhibiting the binding of 尾-catenin and TCF4. However, it is not clear how p15RS is transcripted as an intrinsic transcription suppressor gene. In the first part of this thesis, we found that p15RS can maintain a low acetylation state by interacting with deacetylase HDAC2. The inhibitory effect of p15RS on Wnt/ 尾-catenin signaling pathway was affected by adding deacetylase inhibitor. Low expression of si RNA knockout HDAC2 could significantly block the inhibition of Wnt gene transcription by p15RS. Interestingly, overexpression of p15RS reduced the acetylation level of c-MYC promoter histone. Further studies showed that p15RS could enhance the binding of HDAC2 to DNA, promote deacetylation of histone, and inhibit the binding of 尾-catenin to TCF4. We believe that p15RS, as a negative regulatory factor of Wnt/ 尾-catenin signaling pathway, promotes the binding of HDAC2 to the promoter region of Wnt target gene by recruiting HDAC2, and co-suppresses the transcription of Wnt gene. In the second part, the regulation of GdX on NF- 魏 B signaling pathway was studied. The results of acute inflammation induced by LPS showed that GdX knockout mice could resist the endotoxin response induced by LPS. Enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) showed that the secretion of inflammatory cytokines in serum and tissues of GdX knockout mice was significantly lower than that of wild-type mice stimulated by LPS. The results of luciferase report in vitro showed that GdX could promote the activity of NF- 魏 B signaling pathway, and further studies confirmed that GdX could maintain the phosphorylation level of p65 by inhibiting the binding of dephosphorylase TC45 to p65. This part not only reveals the important role of GdX in innate immune regulation, but also suggests that GdX is a new regulatory factor of NF- 魏 B signaling pathway.
【学位授予单位】：清华大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R730.2;R364.5

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