肿瘤微环境响应药物载体的设计和应用

发布时间：2017-01-02 10:29

  本文关键词：肿瘤微环境响应药物载体的设计和应用，，由笔耕文化传播整理发布。

《中国科学技术大学》 2014年

肿瘤微环境响应药物载体的设计和应用

都小姣  

【摘要】：纳米药物输送体系具备保护所荷载的药物分子不被降解以及增强抗肿瘤药物在系统给药时的生物利用度而受到广泛关注。然而,在癌症治疗中,为了获得高效的抗肿瘤效果,使用的给药剂量易对机体正常细胞产生明显的毒副作用,从而使治疗窗口狭窄。因此,理想的药物输送必须达到“高抗肿瘤效果”和“低毒副作用”的平衡。为了提高药物的抗肿瘤效果和降低毒副作用,设计出能够在肿瘤部位特异性释放药物的载体体系十分必要。基于对肿瘤微环境及其在肿瘤的发生、发展过程中担任的角色的进一步认识,在本论文中,我们旨在发展针对“肿瘤微环境响应性”的药物载体系统,用于增强抗肿瘤效果和降低毒副作用。本论文的主要内容可以分为如下两个部分： 1、我们制备了能够在肿瘤细胞内还原环境下快速释放药物的载体系统用于siRNA药物的输送。使用薄膜水化法将含有二硫键的两亲性Janus树枝状阳离子分子制备成具有还原响应性的药物载体SSJD,为球形囊泡结构。我们发现SSJD在生理环境下能够很好的结合siRNA,并且在有还原性物质的存在下(例如10mM MTT),它能够快速释放所携载的siRNA,在2小时以内达到完全释放,这预示着该药物载体系统在肿瘤细胞内的还原环境下具有快速释放siRNA的潜力。我们进一步在细胞水平上证实SSJD能够高效将siRNA运输至MDA-MB-231肿瘤细胞内,并且显著下调MDA-MB-231-GFP细胞中靶基因的表达。 2、我们发展了一种能够对肿瘤部位酸度和细胞内还原环境同时响应的核-壳-冠的聚离子纳米颗粒。我们利用正负电荷的相互作用将键合有顺铂前药的阳离子纳米颗粒(?)NP/Pt与带有负电荷的肿瘤酸度敏感的PEG化两嵌段共聚物PPC-DA结合,制备PEG化修饰的纳米颗粒(?)NP/Pt@PPC-DA。PEG化修饰使得纳米颗粒的药时曲线下面积是非PEG化修饰纳米颗粒的9.2倍。这直接导致了PEG化的纳米颗粒将更多的铂类药物输送至肿瘤部位。同时,在肿瘤组织的低pH的条件下,PPC-DA发生降解,PEG层脱落,暴露出带正电荷的(?)NP/Pt,增强其与肿瘤细胞的相互作用,提高纳米颗粒的内在化能力。被肿瘤细胞摄取后,在胞内的还原环境的作用下,顺铂药物有效释放,杀死肿瘤细胞,有效抑制了顺铂耐药性肿瘤的生长。本设计为治疗顺铂耐药性肿瘤提供了一种新的策略。

【关键词】：
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：TQ460.6
【目录】：

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