大B细胞淋巴瘤基因异常改变的临床意义

发布时间：2018-12-12 02:34

【摘要】：目的：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种最常见的大B细胞性非霍奇金淋巴瘤,由于基因表达的多样性,使其在治疗反应及预后等方面存在显著差异。粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)是另一种较为常见的B细胞淋巴瘤,在形态学上按照肿瘤组织内大细胞数量的多少及分布方式的不同,可分为MALT淋巴瘤无大细胞转化.MALT淋巴瘤伴有大细胞转化及DLBCL伴有MALT淋巴瘤成分三种类型。由于在形态学上缺乏明确的诊断标准,使其难以准确区分。并且,目前对MALT淋巴瘤无大细胞转化与MALT淋巴瘤伴有大细胞转化这两种类型的预后差异也不十分清楚。本课题将分别研究DLBCL及MALT淋巴瘤这两种常见的B细胞淋巴瘤中基因异常改变的状态,寻找DLBCL有效的分子预后标志物,为发现新的治疗靶点提供理论依据；寻找有助于鉴别不同类型MALT淋巴瘤的分子标志物,并分析其预后意义,旨在合理指导临床治疗。方法：第一部分：采用高通量多重连接探针扩增(MLPA)技术检测81例DLBCL中MYD88 L265P突变、CDKN2A、CDKN2B及p53基因缺失、BCL2及MDM2基因扩增状态；采用荧光原位杂交(FISH)与免疫组化(IHC)技术检测293例DLBCL中C-MYC基因易位状态及C-MYC蛋白表达水平,分析两者的相关性,并对其中116例临床、病理及随访资料完整者进行生存分析。统计学分析各基因异常改变与临床病理参数间的关系,分析各临床病理因素与预后的相关性。第二部分：采用FISH及IHC技术,研究20例伴有大细胞转化与42例无大细胞转化的MALT淋巴瘤及7例DLBCL伴有MALT淋巴瘤成分的病例中C-MYC基因易位状态及C-MYC蛋白表达水平,分析它们在MALT淋巴瘤大细胞转化过程中的作用及预后价值。结果：第一部分：1、MLPA实验组中,MYD88 L265P突变率为19.8%,CDKN2A、 CDKN2B与p53基因缺失率分别为21.0%、14.8%与16.0%,BCL2与MDM2基因扩增率均为16.0%,且BCL2基因扩增多见于Ann Arbor分期Ⅰ-Ⅱ期者(P=0.027),p53基因缺失多见于年龄大者(P=0.001),MDM2基因扩增多见于生发中心B细胞(GCB)亚型者(P=0.007)。单因素分析显示,MYD88 L265P突变者总体生存率及无进展生存率低(P=0.035及P=0.004),BCL2基因扩增者总体生存率及无进展生存率高(P=0.011及P=0.026)；在利妥昔单抗治疗组中,MYD88 L265P突变型者的总体生存期及无进展生存期短(P=0.032及P=0.003)；在非生发中心B细胞(non-GCB)亚型组中,MYD88 L265P突变型组的无进展生存率低(P=0.018),BCL2基因扩增者的总体生存期及无进展生存期长(均为P=0.007)。多因素分析显示,MYD88 L265P突变是影响DLBCL预后及复发和(或)进展的独立因子(分别为HR=2.498,95%CI:1.128-5.533, P=0.024;HR=2.578,95%CI:1.303-5.102, P=0.007)。2、293例DLBCL中,10.2%发生了C-MYC基因易位,22.9%C-MYC蛋白阳性表达,且C-MYC基因易位多见于GCB亚型者。单因素分析显示,C-MYC蛋白阳性者总体生存率低(P=0.010)；在GCB亚型组中,C-MYC蛋白阳性者的总体生存率低(P=0.005)；在利妥昔单抗治疗组及non-GCB亚型组中,C-MYC基因易位者总体生存率低(分别为P=0.046及P=0.022)。多因素分析显示C-MYC蛋白阳性者总体生存时间短,是影响DLBCL预后的独立危险因素(HR=1.995,95%CI：1.032-3.854,P=0.040)。3、整合所有数据资料的81例DLBCL的Cox多因素回归模型分析表明,IPI、血清LDH水平、治疗方案及中枢神经系统受侵状态是影响DLBCL总体生存率及无进展生存率的独立因素,而MYD88 L265P突变是影响DLBCL复发和(或)进展的独立指标(HR=2.578,95%CI:1.303-5.102, P=0.007)。第二部分：伴有大细胞转化的MALT淋巴瘤多发生于胃外或胃肠道外。C-MYC蛋白在MALT淋巴瘤伴有大细胞转化组中的阳性率为75%,显著高于无大细胞转化组(35.7%,P=0.004),且C-MYC蛋白阳性者多见于胃外MALT淋巴瘤(P=0.001)。62例MALT淋巴瘤均未发生C-MYC基因易位,仅1例DLBCL伴有MALT淋巴瘤成分者伴有C-MYC基因易位。单因素分析显示,C-MYC蛋白表达水平、IPI、Ann Arbor分期、血清LDH水平与MALT淋巴瘤总体生存率有关。多因素分析则表明,C-MYC蛋白≥20%是MALT预后不良的独立危险因素。结论：DLBCL中发生了多种基因的异常改变。MYD88 L265P突变是影响DLBCL复发和(或)转移的独立危险因素,可能将成为DLBCL新的治疗靶点。C-MYC蛋白在MALT淋巴瘤伴大细胞转化过程中发挥了重要作用,C-MYC蛋白阳性是MALT淋巴瘤预后不良的独立因素。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R733.1

【参考文献】