PD-L1在非小细胞肺癌中表达的生物学作用及临床意义

发布时间：2018-12-27 10:11

【摘要】：随着人类生存环境的恶化,恶性肿瘤成为世界上致死率最高的疾病之一,肺癌的发病率及致死率居所有恶性肿瘤之首。肺癌可以分为非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)。其中NSCLC约占肺癌总数的80%-85%,NSCLC中的肺腺癌占比逐年升高。其病情发展迅速,转移速度快,大部分病人发现时已发展至中晚期,手术机会少,术后复发率高,预后差,晚期患者的5年生存率不足15%,肺腺癌已经成为了临床治疗的难点。目前化疗和分子靶向治疗均遇到了瓶颈,为了提升患者的治疗效果和延长其生存时间,探求新的更为有用的治疗方法有着非常重要的临床意义。免疫卡控点抑制剂很有可能成为肺癌常规治疗的重要组成部分,联合靶向和免疫治疗将是未来的一种新型治疗模式。本研究试图探讨这两种治疗方法的目标靶点之间的联系和相关性,为将来的联合治疗模式寻求治疗依据和目标人群。免疫卡控点(Immune checkpoints)的重要成员,如B7家族负性协同刺激分子,PD-L1、B7-H3、B7-H4等,可异常表达于诸多人类肿瘤组织及肿瘤浸润的免疫细胞中,参与肿瘤免疫逃逸并与患者的临床病理参数及预后密切相关,是肿瘤微环境的重要组成部分。它们一方面通过负性调控T细胞介导的抗肿瘤应答,另一方面通过调节肿瘤细胞自身的生物学行为,共同参与肿瘤的发生与发展。研究表明,PD-L1可作为肺癌治疗的重要免疫干预靶点。但是,截至目前,PD-L1在肺癌中异常表达的临床意义、生物学功能及作用机制亟待深入探讨。本文首先通过RNAi技术、慢病毒感染、流式分选、细胞增殖、划痕试验、Transwell侵袭实验、细胞周期及凋亡分析、T细胞杀伤实验等系列研究,论证肺癌细胞株异常表达PD-L1的生物学作用;其次,结合肺腺癌术后的临床病例进行回顾性研究,探讨肺腺癌患者EGFR及KARS突变情况、PD-L1及PD-1表达水平等重要生物学指标的相关性,以期了解肺腺癌免疫卡控点干预联合靶向治疗对患者预后的影响,为寻求肺癌综合治疗模式奠定基础。本研究结果显示:(1)免疫卡控点PD-L1在肺癌细胞株中高表达,我们通过RNAi技术、慢病毒感染、流式分选技术,在肺癌细胞系A549(腺癌),SK-MES-1(鳞癌)中成功构建了PD-L1下调表达的模型;(2)细胞增殖、划痕试验、Transwell侵袭实验、细胞周期及凋亡分析等研究结果表明,免疫卡控点分子PD-L1在肺癌细胞系A549,SK-MES-1中下调表达后,均显著抑制上述细胞系的增殖能力、迁移能力、侵袭能力,并可导致细胞周期阻滞;(3)鉴于靶向治疗在肺癌中的重要作用,我们同时检测了免疫卡控点分子PD-L1在肺癌细胞系A549,SK-MES-1中下调表达后EGFR的基因表达水平,结果显示PD-L1在A549,SK-MES-1中下调表达后,EGFR的基因表达水平显著下调;(4)我们进一步收集100例肺腺癌患者手术后石蜡组织样本,免疫组织化学检测PD-L1的表达水平,分析其临床意义并回顾性分析其预后价值,结果表明PD-L1低表达60例(60/100,60%),PD-L1高表达40例(40/100,40%),我们发现肺癌组织中PD-L1表达水平与患者预后成显著负相关(P=0.032),与其它临床病理参数无显著相关性;(5)我们进一步运用实时荧光定量PCR技术对其EGFR基因突变情况检测,结果表明PD-L1低表达患者中EGFR突变人数为42人(42/60,70%);PD-L1高表达患者中EGFR突变人数为18人(18/40,45%)。PD-L1表达水平、病理分期、EFGR突变状态可以作为肺腺癌患者的一个独立预后因素。(6)我们进一步通过免疫组织化学检测100例肺癌患者中PD-1的表达水平,运用实时荧光定量PCR技术检测其KRAS基因突变情况,结果表明,PD-1低表达47人(47/100,47%),PD-1低表达患者中KRAS突变人数为8人(8/47,17%);PD-1高表达53人(53/100,53%),PD-1高表达患者中KRAS突变人数为2人(2/53,3.8%),PD-1的表达与KRAS突变呈负相关。综上所述,我们探讨了免疫卡控点分子PD-L1在肺癌中表达的生物学作用及临床意义,证实了免疫卡控点分子PD-L1可以通过调控肺癌细胞的增殖、迁移、侵袭、转移及细胞周期调控等途径参与促进肺癌的发生与进展。同时,我们发现肺癌靶向治疗的重要靶点EGFR基因的突变情况与PD-L1表达水平及患者预后密切相关。肺腺癌的靶向治疗以及基于PD-L1的免疫治疗,将为未来肺腺癌综合治疗模式提供新思路和新策略,具有重要的临床应用价值。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R734.2

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本文编号：2392906