生物可降解纳米载体用于药物基因的递送

发布时间：2019-02-13 00:21

【摘要】：在过去的几十年里,癌症已经成为人类疾病最大杀手之一,虽然众多的抗癌药物如化疗药物和蛋白质药物被应用到临床中,但是自由药物在体内循环时,易被破坏,半衰期短,毒副作用大。近年来,纳米载体在癌症治疗方面具有显著的优势,其可以保护药物不被降解,延长药物的循环时间,降低药物的毒副作用,通过肿瘤组织增强的渗透和滞留效应(EPR)被动靶向到肿瘤部位,增强肿瘤治疗效果。但是目前大多数的纳米药物在到达病变部位后,药物释放缓慢,这在一定程度上会降低药效,增加细胞的耐药性,不利于癌症的治疗。因此研究在细胞内可快速释放药物的纳米载药系统成为研究者的一个重要的方向。刺激响应的可降解纳米系统可在体内或者体外各种刺激作用下快速释放包载的药物,显著提高药物的抗肿瘤效果。其中,基于生物体内环境变化而快速释放药物的可降解纳米系统,如酸敏感和还原敏感纳米系统等显示出优异的体内外抗肿瘤效果。本论文基于细胞内的内涵体和溶酶体的酸性环境构建了酸敏感药物和基因释放可降解纳米系统用于抗癌药物和基因的细胞内释放。论文第一章对纳米药物肿瘤治疗的优势和挑战,刺激响应基因载体以及囊泡在肿瘤治疗方面的最新进展进行了简单的介绍。论文第二章阐述了具有靶向的可逆交联小分子PEI在基因治疗方面的应用。聚乙烯亚胺(polyethylenimine,PEI)由于具有良好的质子缓冲能力和较高的电荷密度而得到广泛的关注,其中25 k Da PEI(支化型)在基因载体中被作为“黄金标准”,但是其转染效率和材料毒性之间的不一致性是其一大缺陷。本章通过一个酸敏感(缩酮键)的交联剂将小分子PEI(600 Da)交联得到一个高分子量的聚合物。相比于小分子PEI而言,该聚合物能够在更低的质量比下完全压缩DNA,并且具有比25 k Da PEI更好的转染效率。此外,MTT数据也表示其毒性和小分子PEI相似。当在复合物表面包裹透明质酸(HA)后,该复合物在血清和生理盐水的稳定性和转染效率都得到了极大的提高。因此,这种具有靶向、可逆交联小分子PEI聚合物为基因治疗提供了一个良好的方向。论文第三章设计合成了不对称结构的生物可降解囊泡包载含有酸敏感酰胺键的阿霉素前药(CAD)在肿瘤治疗方面的应用。通过可控的开环聚合得到PEG-PCL两嵌段聚合物,对PCL末端修饰后得到末端带有氨基的PEG-PCL-sp三嵌段聚合物。该聚合物在水中自组装形成不对称PEG-PCL-sp囊泡,通过CAD的羧基与氨基之间的相互作用包载酸敏感CAD。通过动态光散射(DLS)数据可知,载药囊泡粒径在100nm左右,并且载药量可达到10%。体外释放数据也表明,在酸性环境(p H 5.0)下,48小时内阿霉素的释放量可达到80%。相比于自由药物而言,耐药细胞的细胞毒性实验表明载药囊泡在7.44μg/m L时可达到和自由药物相同的治疗效果。因此,具有不对称结构的生物可降解前药囊泡为肿瘤治疗提供了新的方向。论文第四章是对论文的总结和接下来工作的展望。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R730.5;TQ460.1

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本文编号：2420961