淋巴瘤的自体造血干细胞移植及含培门冬酶化疗方案的疗效和安全性研究

发布时间：2019-03-15 15:36

【摘要】：淋巴瘤是一类具有异质性的淋巴增殖性恶性肿瘤,病理类型复杂,目前很多类型淋巴瘤尚缺乏标准的治疗方案。自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,AHSCT)能够在高剂量治疗后使患者的骨髓造血功能得以恢复和重建,是淋巴瘤的重要治疗方法之一。培门冬酶(polyethylene glycol conjugated asparaginase,pegASP)是治疗白血病和淋巴瘤的有效药物之一,但在成人淋巴瘤患者中应用的疗效和安全性数据有限。因此,本论文拟在淋巴瘤患者中分析AHSCT和含培门冬酶的化疗方案的疗效与安全性,主要内容分为两个部分。第一部分自体造血干细胞移植治疗淋巴瘤的疗效与预后研究第一章预处理方案及移植物CD34+细胞与淋巴瘤自体造血干细胞移植后骨髓重建及预后的相关性分析目的:分析淋巴瘤患者AHSCT后的骨髓重建及长期生存情况。评估不同预处理方案以及移植物中CD34+细胞数量对骨髓重建和预后的影响。方法:回顾性分析1996年9月至2013年9月我院收治的经AHSCT治疗的161例淋巴瘤患者的治疗及生存情况。结果:患者按接受预处理方案不同分为CBV组、BEAM组和BEAC组。129例非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)患者中,三组移植后WBC1.0×109/L时间和PLT50×109/L时间无显著差异。CBV组较其他两组输注PLT数量更少(中位:2单位,范围:0～6单位)(p=0.007)。BEAM组2级以上腹泻、黏膜炎和发热的发生率高于其他两组。中位随访42.5个月(范围:0.7～216.1月),CBV、BEAM 和 BEAC 三组的 3 年 OS 率分别为 64.6%、74.8%和 80.8%(p=0.584),3 年PFS率分别为46.7%、64.8%和65.4%(p=0.403)。55例复发/耐药NHL患者中,三组的3年OS率分别为62.5%、65.0%和95.8%(p=0.054);3年PFS率分别为16.7%、54.5%和 69.8%(p=0.025)。32 例霍奇金淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma,HL)患者中,三组患者的移植后骨髓重建时间、输血需求、不良反应发生率以及预后情况无统计学差异。患者按照移植物CD34+细胞数量分为CD34+细胞4×106/kg(CD34low-4)组和 CD34+细胞≥4×106/kg(CD34high-4)组。CD34low-4组和 CD34high-4组移植后中位WBC1.0×109/L时间分别为10天(范围:9～14天)和10天(范围:7～14天)(p=0.003),中位PLT50×109/L时间分别为13天(范围:6～38天)和12天(范围:7～29天)(p=0.006),3 年 OS 分别为 81.5%和 79.0%(p=0.658),3 年 PFS 分别为 61.4%和66.0%(p=0.557)。结论:CBV、BEAM、BEAC三种预处理方案治疗HL和初治NHL,AHSCT后骨髓重建时间和患者长期生存无明显差异。对于复发/耐药的NHL,BEAC组预后较好,CBV组的预后较差。移植回输物中CD34+细胞计数4×106/kg与骨髓重建时间延长和输血需求量增加相关,但与长期生存无明显相关性。第二章血红蛋白和淋巴/单核比与成熟T/NK细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植预后的相关性研究目的:在AHSCT治疗的成熟T/NK细胞淋巴瘤患者中,探索移植前外周血中血红蛋白水平和淋巴/单核比(lymphocyte/monocyte ratio,LMR)与患者预后的相关性。方法:回顾性分析1995年12月至2015年10月我院采用AHSCT治疗的59例成熟T/NK细胞淋巴瘤患者的临床特征及生存情况。结果:中位随访43.9个月(范围:0.8-218.6个月),38例初治患者与21例复发/耐药患者的3年PFS分别为69.4%和39.4%(p=0.020),3年OS率分别为80.1%和 48.7%(p=0.045)。初治患者中,ALCL、PTCL-NOS 和 ENKTL 的 2 年PFS 率分别为 85.7%、71.1%和 50.0%(p=0.750),2 年 OS 分别为 92.3%、77.0%和 50.0%(p=0.154)。移植前 Hb120g/L 的患者 3 年 OS(60.0%vs.88.7%,p=0.030)和 3 年 PFS(49.3%vs.78.7%,p=0.028)均劣于 Hb≥ 120 g/L 的患者。多因素分析中,LMR1.98 是 PFS(HR3.465,95%CI:1.026-11.703,p=0.045)和OS(HR 6.423,95%CI:2.466-16.728,p0.001)的独立不良预后因素。依据Hb120g/L和LMR1.98两个因素对患者进行危险分层,低危组(无不良预后因素)、中危组(1个不良预后因素)和高危组(2个不良预后因素)的3年OS分别为 100.0%、68.9%和 38.9%(p=0.001)。结论:移植前Hb和外周血LMR与成熟T/NK细胞淋巴瘤HDT/AHSCT后的远期生存相关,其中LMR1.98是独立的危险因素。可将Hb120g/L和LMR1.98纳入预后模型研究,为未来开展大样本临床研究建立T/NK细胞淋巴瘤AHSCT预后模型提供了新的思路。第三章自体造血干细胞移植治疗淋巴母细胞淋巴瘤的疗效与预后分析目的:评价造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)在淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma,LBL)治疗中的应用价值,比较单纯Hyper-CVAD方案与该方案联合AHSCT 一线治疗LBL的疗效。方法:纳入1989年12月至2009年12月接受HSCT治疗的LBL患者41例,以及2004年11月至2010年11月我院采用Hyper-CVAD方案治疗的初治LBL患者26例,回顾性分析患者的临床特征、疗效及长期生存情况。结果:41例接受HSCT的患者中位随访97.1个月(范围:24.6～173.1个月),36例初治患者的5年OS和PFS分别为64%和47%,5例复发/耐药患者的5年OS和PFS均为20%。骨髓受侵和诱导化疗4周期是PFS的独立不良预后因素。26例接受Hyper-CVAD方案一线治疗的患者中,完全缓解(complete remission,CR)率达61.5%。中位随访时间29.5个月(范围:3～108个月),22例无骨髓受侵的患者中,单纯Hyper-CVAD组与联合AHSCT组的2年OS率分别为60.0%和80.8%(p=0.438),2 年PFS 率分别为 43.6%和 62.3%(p=0.209)。结论:HSCT是化疗敏感的LBL患者的有效治疗选择。Hyper-CVAD方案是LBL有效的一线治疗方案。对于无骨髓侵犯的初治患者,Hyper-CVAD方案联合AHSCT有提高OS和PFS的趋势。第二部分含培门冬酶方案治疗淋巴瘤的临床分析及相关基因多态性研究目的:分析含pegASP方案治疗T/NK细胞淋巴瘤的疗效及安全性。探索已知的门冬酰胺合成酶(asparagine synthetase,ASNS)基因启动子区SNP位点(rs3757676)与含pegASP方案治疗不良反应的相关性。方法:收集2011年1月至2016年6月我院收治的T/NK细胞淋巴瘤患者疗前的血细胞样本和临床资料,对105份(例)血细胞样本进行基因检测,对82例应用含pegASP方案治疗的病例进行临床分析,对77例同时具有基因检测结果和pegASP治疗安全性数据的病例进行相关性分析。结果:82例接受含培门冬酶方案治疗的T/NK细胞淋巴瘤患者的CR率为56.1%,ORR为84.1%。中位随访时间12.3个月(范围:0.6～50.6个月),T-LBL患者(n=21)的3年PFS率和OS率分别为54.5%和66.9%,ENKTL患者(n=56)的 3 年 PFS 率和 OS 率分别为 49.6%和 72.3%。IPI 评分3(p=0.017)、ECOG PS评分≥2(p=0.002)和应用pegASP2次(p=0.023)是OS的独立危险因素。中性粒细胞减少(89.0%)、贫血(81.7%)、恶心(80.5%)、低蛋白血症(79.3%)和ALT/AST升高(63.4%)是最常见的不良反应。身体质量指数(body mass index,BMI)18.5的患者治疗后3/4级中性粒细胞减少(100.0%vs.55.7%,p=0.037)、转氨酶升高(100.0%vs.60.0%,p=0.044)和国际标准化比值(International Normalized Ratio,INR)升高(42.9%vs.8.6%,p=0.031)的发生率高于BMI≥18.5的患者。ASNS基因rs3757676位点C/C野生型患者的中性粒细胞减少发生率为73.7%,低于C/T杂合突变型(92.7%,p=0.095)和T/T纯合突变型(100.0%,p=0.047);C/C野生型患者的高甘油三脂血症的发生率为10.5%,低于C/T 杂合突变型(36.6%,p=0.037)和 T/T 纯合突变型(58.8%,p=0.002)。结论:对于T-LBL和成熟T/NK细胞淋巴瘤患者,含培门冬酶的化疗方案具有良好的疗效及耐受性。恶心、低蛋白血症和转氨酶升高是含培门冬酶方案最常见的非血液学毒性。ASNS基因启动子区SNP(rs3757676)与含pegASP方案治疗后中性粒细胞减少和高甘油三脂血症有关。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R733.1

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