浸润性肺腺癌的病理形态学及其基因异质性研究

发布时间：2019-03-29 19:53

【摘要】：以表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂为开端,转化性研究迅速填平肺癌基础实验和临床实践之间的鸿沟。EGFR-TKI极大地延伸了肿瘤学家治疗EGFR突变型肺癌的手段,但TKI持续用药后难以避免地终将出现耐药。Yachida分析胰腺癌的瘤内异质性,结果发现原发灶中存在、但不同于非转移细胞的克隆群体能够促使疾病转移,呈树状模型进化,故“进化突变”普遍存在于转移病灶、原发灶内区域分布的亚克隆。Swanton等通过肾细胞癌多时点和多区域采样及全外显子测序,构建主干-分支树形图,引发肿瘤异质性的研究热潮。故本研究主要分以下内容:第一,分析临床数据,探究肺腺癌病理亚型与驱动基因突变的关联性。方法:回顾性搜集在2011年1月至2015年4月、就诊广东省肺癌研究所、手术切除的浸润性肺腺癌患者(单原发1112例,双原发91例)。以TCGA数据库中141例有主要病理亚型及全外显子测序的肺浸润性腺癌作为验证。结果:贴壁、腺泡、乳头生长方式为主型腺癌多见于女性、非吸烟患者(P0.001)。实性及微乳头亚型腺癌的无进展生存期最短(11.6 vs.10.5个月)。高级别亚型的腺癌,EGFR突变(26.7%)低、KRAS突变高(14.3%,P0.001)。结论:高级别病理亚型为主的润性肺腺癌患者、生存预后最差,KRAS基因突变率高。第二,探索肺腺癌瘤内不同病理亚型区域间的驱动基因异质性。方法:入组患者术前影像为实性和磨玻璃影混合成分、病理示混合亚型且存在常见基因改变。切割每例肿瘤最大径标本、分为若干具有单一病理亚型的区域。EGFR和突变使用 ARMS/HRM 和直接测序(direct sequencing,DS),FISH法检测EML4-ALK融合。结果:EGFR突变的瘤内异质性,60例腺癌中分别为13.3%(DS,8/60)、1.7%(ARMS,1/60)(P=0.016);5 例肺腺鳞癌,DS 为40%(2/5),ARMS未测出。KRAS突变的瘤内异质性,10例腺癌中为20.0%(2/10),HRM未测出。5例肺腺鳞癌,两法均未未测出。结论:非小细胞肺癌病灶内不同病理亚型区域之间、其EGFR/KRAS突变或ALK融合的瘤内异质性较为少见。单区域采样、高灵敏度方法检测,足以代表瘤灶内驱动基因突变状态的全貌并指导治疗。第三,探索肺腺癌瘤内不同病理亚型区域间、基因突变谱的异质性。方法:入组术后病理诊断为浸润性肺腺癌、至少同时含贴壁样和腺泡样生长方式(3例单原发及3例双原发)。如上述取材,进行目标区域测序及突变分析、进化树分析、GO和通路功能富集。结果:同一肿瘤病灶内的不同区域之间的单核苷酸变异、同质性更高。区域间共同发生的突变数目及突变频率、均明显多于病理亚型间共有的突变。贴壁样亚型的共有基因突变频率、特有基因突变数目较高。进化树分析显示,各肿瘤发生、发展的树干基因和枝叶基因改变不同,存在瘤内、瘤间基因异质性。树干基因突变多为同一瘤灶内的不同区域之间所共有。贴壁样区域大多位于肿瘤病灶的边缘区,其枝叶基因突变比例较高。贴壁样生长方式区域的基因突变与细胞增殖、肿瘤形态学进展等相关;腺泡样生长方式区域的基因突变多集中于代谢相关的过程,尤其是相邻肿瘤细胞之间的联系和竞争。结论:浸润性肺腺癌灶内不同级别的病理形态学特征之间进展遵循“树干-枝叶”进化模型。
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【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R734.2

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