IL-23R表达型细胞在结直肠癌中的作用及结直肠癌同时性肝转移外科治疗策略探讨

发布时间：2019-09-06 19:05

【摘要】：第一部分【背景】结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,在我国大中城市结直肠癌发病率已经上升到第二位。炎性肠病(inflammatory bowel disease, IB D)已明确是结直肠癌的重要病因之一,在结直肠癌发病中扮演了极为重要的角色。大量基础、临床和流行病学的研究已经证实,炎症是一个明确可以导致肿瘤的危险因素。IBD的癌变机制主要与炎症因子有关。研究显示,多种炎症因子,如NF-α、IL-31、IL45、IL-23等通过NF-κB及相关信号网络通路在IBD的炎症发生及癌变过程中发挥重要作用。IL-23(白介素-23)是由两个亚基组成的异源二聚体细胞因子,其中一个亚基为p40,与IL-12共用,另外一个独有的亚基为p19。IL-23受体(IL-23R)也由两个亚基组成,分别为和IL-12受体共用的IL-12Rβ1和新近发现的IL-23R。IL-23在自身免疫性疾病、慢性炎症和肿瘤中发挥重要作用。近年来,IL-23在炎症性肠病及炎症相关结直肠癌中的作用受到广泛关注,成为研究的热点。【目的】IL-23需要与其受体结合而发挥作用,由于IL-23R可表达于多种类型的细胞,究竟IL-23通过何种IL-23R表达型细胞促进结直肠炎相关结直肠癌的进展目前尚不明确。因此,本研究旨在探讨IL-23促进结直肠炎相关结直肠癌进展的机制。【方法】我们首先构建了IL-23R条件性敲除小鼠,分别是髓系细胞特异性敲除IL-23R小鼠和T淋巴细胞特异性敲除IL-23R小鼠。通过骨髓转输的方式,利用小鼠氧化偶氮甲烷(azoxymethane, AOM)/葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate,DSS)模型观察和比较转输正常小鼠骨髓细胞组(WT BM组)、转输T淋巴细胞特异性敲除IL-23R小鼠骨髓细胞组(Lck- IL-23R-/- BM组)和转输髓系细胞特异性敲除IL-23R小鼠骨髓细胞组(Lyz- IL-23R-/- BM组)小鼠肠道肿瘤生长情况,明确IL-23主要通过何种类型的细胞发挥促进肠道肿瘤进展的作用。随后,通过流式细胞术对肠道浸润的免疫细胞的分析进一步探讨IL-23促进肿瘤进展的机制。【结果】腹腔注射AOM 17周后处死小鼠,结果发现：WT BM组小鼠肿瘤发生率最高为57.1%,Lck-IL-23R-/- BM组小鼠肿瘤发生率为50%,Lyz-IL-23R-/- BM组小鼠肿瘤发生率最低为22.2%。Lyz- IL-23R-/-BM和Lck-IL-23R-/- BM组小鼠的肿瘤数量和大小较WT BM对照组均有减少,但是无统计学差别。肠道重量的比较显示敲除髓系细胞IL-23R和T细胞IL-23R后小鼠肠道的重量均明显减轻(P=0.0014,P=0.0318)。对肠系膜淋巴结细胞的分析发现：敲除IL-23R后,无论是T淋巴细胞特异性敲除的小鼠(Lck-IL-23R-/- BM)还是髓源性细胞特异性敲除的小鼠(Lyz-IL-23R-/- BM),Th17细胞的百分比与对照组(WT BM)小鼠相比降低2-3倍,而T淋巴细胞特异性敲除IL-23R的小鼠(Lck-IL-23-/- BM)CD4+IFNγ+T细胞和CD8+IFNγ+T细胞的百分比均有轻微增加。肠道上皮内免疫细胞分析结果显示上皮内几乎没有检测到浸润的Thl7细胞,髓源性细胞特异性敲除IL-23R的小鼠中(Lyz-IL.23R-/-BM)肠道浸润的CD4+IFNγ+ T细胞显著增加(占CD4+细胞13.4%),而T淋巴细胞特异性敲除IL-23R的小鼠(Lck-IL-23R-/- BM)CD4+IFNγ+T淋巴细胞百分比则与对照组相似(占CD4+细胞529%)。CD4+IFNγ+T细胞能够产生和分泌IFNγ,辅助CD8+T淋巴细胞的免疫应答,在抗肿瘤免疫中发挥着重要作用。此外,我们还发现敲除IL-23R后,肠道中浸润的CD11b+Gr1+MDSC (Myeloid-derived suppressor cells,骨髓源性抑制细胞)细胞百分比由对照组的9.33%分别降至1.18%(Lyz-IL-23R-/-BM)和0.69%(Lck-IL-23R-/- BM)。【结论】敲除IL-23R能够一定程度上延缓肠道肿瘤的进展。除了通过Th17细胞,IL-23可能还通过与髓系细胞表达的IL-23R结合,抑制Th1细胞和促进MDSC细胞的产生促进结直肠炎相关结直肠癌的进展。第二部分【背景】结直肠癌患者在确诊的时候常常是晚期,大约有13%-25%的结直肠癌患者确诊的时候同时合并肝转移,这也是预后不佳因素之一。手术是唯一可能治愈结直肠癌肝转移的手段。以往,外科专家采用分期切除的手术方式对结直肠癌肝转移患者施行治疗。现今,同期切除的手术方式已经被普遍采用。然而同期手术治疗同时性结直肠癌肝转移的安全性和生存获益目前还没有定论。【目的】通过回顾性分析我们中心同时性结直肠癌肝转移患者的临床资料,探讨同期与分期手术的安全性及不同手术方式对预后的影响。【方法】我们收集了2009年1月至2013年9月在我院诊断为同时性结直肠癌肝转移的患者病例资料并进行随访。按手术方式分为同期手术组和分期手术组,比较两组患者的一般情况、肿瘤情况、手术情况、术后并发症发生情况及术后住院时间。通过Log-rank检验和Cox比例风险回归模型分别进行总生存和无病生存的单因素和多因素分析,了解影响患者预后的风险因素,明确两种手术方式对患者生存的影响。【结果】最终有连续的73例接受治愈性手术治疗的同时性结直肠癌肝转移患者纳入研究,其中同期手术的患者有60例(82.2%),分期手术的患者有13例(17.8%)。手术死亡率为0。分期手术组的术后并发症发生率高于同期手术组(46% vs. 23%),但没有统计学差异(P =0.166)。同期手术组的手术时间(240分钟vs. 420分钟,P0.05)和术后住院时间(11天vs. 18天,P0.05)要低于分期手术组。同期手术组患者的1,2,3年生存率分别为77%,59%和53%；分期手术组的分别为67%,42%和10%。同期手术组患者的5年生存率为23%。两组间的总生存时间(OS)存在显著差异(P =0.037)。同期组的中位无病生存时间(DFS)为19.1个月,分期组为8.8个月。DFS在两组间也存在显著差异(P =0.02)。【结论】同期手术治疗同时性结直肠癌肝转移是安全的,并且可以缩短手术时间和术后住院时间。接受同期手术的患者术后生存情况要优于分期手术,无论是总生存时间还是无病生存时间。同期/分期手术、术前化疗及肝转移瘤分布都是影响同时性结直肠癌肝转移患者长期生存的独立预后因素。
【图文】：

二敲除Ｉ＾２３Ｒ抑制小鼠结直肠癌发生逡逑为了探讨究竟是何种类型的浸润免疫细胞通过忙－２３Ｒ在结直肠炎相关结直肠逡逑癌中发挥促癌作用，我们使用ＡＯＭ／ＤＳＳ模型。氧化偶氮甲q<（ａｚｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ，Ａ０Ｍ）逡逑是一种化学致癌剂，活化后可产生６’－０－甲基嘿吟，可诱导肠道基因突变ｆ邋ｅｇｇ，邋１９８４）。逡逑葡聚糖硫酸钢（ｄｅｘｔｒａｎ邋ｓｕｌｆａｔｅ邋ｓｏｄｉｕｍ，邋ＤＳＳ）能够破坏肠道粘膜屏障，，诱发结肠持逡逑续慢性炎症。不同于／１尸＾＂小鼠肿瘤主要发生于小肠，ＡＯＭ／ＤＳＳ模型小鼠肠道肿逡逑瘤主要发生于结直肠部位。我们对８周龄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠进行致死剂量的放射线照逡逑射，然后分别分离髓源性细胞特异性敲除ＩＬ－２３Ｒ小鼠（Ｌｙｚ－ＩＬ２３Ｒ勺和Ｔ细胞特逡逑异性敲除止－２３Ｒ小鼠（Ｌｃｋ－＾－２３Ｒ－／－）的骨髓细胞，将其通过尾静脉注射转输至经逡逑放射线照射的Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠体内。转输普通Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠骨髓细胞作为转输对照逡逑（ＷＴ邋ＢＭ组）。转输１＾火２－心２３心／＾＾鼠骨髓细胞的小鼠，髓源性细胞不表达止－２３民，逡逑其他细胞均能正常表达忙－２３Ｒ。转输Ｌｃｋ－＾－２３Ｒ－＇－小鼠骨髓细胞的小鼠只有Ｔ细胞逡逑不表达忙－２３Ｒ，其他细胞正常表达＾－２３Ｒ。骨髓重建后腹腔注射化学致癌剂ＡＯＭ逡逑（该周记为第０周），第１周持续５天给予含２．５％邋ＤＳＳ的饮用水，第１７周处死小逡逑

北京协和医学院中国医学科学院博－上学位论文逦逡逑鼠观察肠道肿瘤的生长情况（图１－２）。由于ＤＳＳ会引起肠道粘膜屏障破坏，部分逡逑小鼠给予ＤＳＳ后会出现腹泻或脱水现象，为了排除ＤＳＳ对小鼠状态的影响，给予逡逑ＤＳＳ前后分别称量小鼠体重，发现各组小鼠体重在ＤＳＳ前后均无明显区另ｉｊ（图１－３）。逡逑
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.34

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本文编号：2532780