一氧化氮可控释放纳米材料的研究以及在肿瘤模型中的生物学功能探索

发布时间：2019-09-26 01:01

【摘要】：一氧化氮(NO)已被证明具有促进心血管平滑肌舒张、抑制血小板凝集、作为神经递质参与神经信号传导和神经细胞调控、作为信号分子参与哺乳动物早期胚胎发育和囊胚着床、参与免疫系统应答以及调控肿瘤细胞的发生、发展和迁移等生物学功能。近20年来,一些研究发现NO具有抑制肿瘤生长和迁移的功能,涉及的生物学过程可能包括:介导巨噬细胞杀伤肿瘤细胞,介导内皮细胞的溶瘤作用,结合细胞内的超氧自由基转化为N/O自由基破坏瘤细胞的DNA,影响细胞能量代谢过程,激活P53因子的表达促进细胞凋亡,通过抑制血小板的聚集从而抑制瘤转移,增加瘤细胞对化疗药物的敏感性等。最近几年,又有研究进一步指出NO具有逆转肿瘤多重耐药细胞耐药性的功能。主要观点认为,NO作为一种抗氧化剂与超氧化物或过氧化氢反应,减少肿瘤细胞内的氧化应激从而避免细胞自适应而产生抗药性;另外,NO可与亚铁血红素结合以维持相关蛋白如鸟苷酸环化酶的氧化形态,从而抑制下游信号通路和一些膜转运蛋白的激活,抑制耐药性的产生;抑制NF-κB介导的抗凋亡通路的激活;同时,NO还能与GSH结合抑制它的抗氧化活性。已有数种NO供体药物被开发出来并用于临床治疗。而近些年来,随着纳米技术的蓬勃发展,基于纳米材料的新型NO供体或载体也被不断的开发出来。寻找和开发生物相容性高,稳定性好,释放可控的NO供体纳米材料,应用于生物医学领域,特别是肿瘤治疗领域,正成为一个热点研究方向。本研究设计合成了多种NO载体纳米药物,包括基于氧化石墨烯(graphene oxide,GO)的近红外光响应释放NO的二维GO-BNN6纳米复合物,生物相容性好的mPEG-PLGA-BNN6-DOX 聚合物,多功能 mPEG-PEI-PLA-PTX-NO 聚合物等纳米药物,可通过近红外光、紫外/可见光照触发,或自发缓慢释放NO和装载于其中的阿霉素、紫杉醇等化疗药物,以达到化疗增敏和协同治疗的目的。本研究的主要内容有:1、设计合成了一种NIR响应的NO可控释放纳米药物。在该复合物中,片层结构的纳米氧化石墨烯通过π-π堆积作用,吸附偶联一种新型的NO供体分子BNN6,从而获得一种自组装的纳米复合物GO-BNN6。通过经典的Griess法检测以及荧光探针检测表征GO-BNN6材料的NO释放性能发现,结合GO之后,BNN6释放NO的响应光谱范围从紫外红移至近红外光谱范围,并可通过开关照射源、改变近红外光的照射密度和照射时间等方法,简单而有效的调控NO的释放起停和释放效率。同时,该供体材料还具有药物装载率高,热稳定性好等特点。在细胞试验中,通过NIR激发NO释放,该材料产生了较明显的抗肿瘤生物效应。2、多重耐药性常导致化疗治疗效果的降低。因此,本研究提出了一种通过NO气体增敏克服肿瘤多重耐药性的策略,通过构建一个同时装载BNN6和DOX的可生物降解的mPEG-PLGA纳米载药体系来实现NO和化疗药物的可控释放和协同治疗。该纳米复合物具有高密度的mPEG壳层结构和可生物降解的PLGA内核,从而获得了较高的生物相容性。纳米形态使它在生理条件下具有极佳的稳定性,而同时可通过紫外-可见光照射降解BNN6响应性地释放NO气体。更重要的是,在释放NO之后,气体可破坏纳米颗粒的壳层并使包裹其中的DOX获得释放。产生的NO将发挥逆转肿瘤细胞MDR的生物学功能从而使阿霉素治疗获得增敏。3、三段式的油水双亲性共聚物合成。一氧化氮作为一个有希望的化疗增敏剂用于多重耐药肿瘤的治疗,正吸引着越来越多的注意。本研究中,通过叠氮与炔基的点击化学反应,合成了一种三段式的油水双亲性共聚物。其中疏水性的PLLA核装载着疏水性药物紫杉醇;PEI部分拥有丰富的仲胺基,用于装载NO气体分子,以及产生"质子海绵效应"以协助装载的药物逃逸进入细胞浆内发挥作用;而mPEG则提供亲水界面以使共聚物可以在水相中自组装成为纳米胶束,为进一步的生物应用打下基础。这种多功能的mPEG-PEI-PLLA-PTX-NO纳米药物具有较好的生物相容性和细胞穿膜效率,并可以在生理条件下自发释放NO强化自身的细胞毒作用,实现紫杉醇和NO的协同治疗。该纳米药物在抗MDR肿瘤治疗中具有潜在应用价值。
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R73-3;TB383.1

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本文编号：2541729