遗传变异与乳腺癌和小细胞肺癌患者化疗疗效及预后的关系

发布时间：2019-09-30 07:43

【摘要】：目的:化疗是乳腺癌和小细胞肺癌(SCLC)常用治疗方式之一,而在治疗过程中具有类似临床背景和相同治疗方式的患者表现出不同疗效、副反应和预后。药物遗传学研究显示遗传变异在肿瘤药物治疗方面起着重要作用,遗传背景的不同可能是影响个体间化疗疗效、副反应及预后差异的重要因素。凋亡信号通路和药物代谢相关基因在肿瘤化疗方面发挥重要作用,本研究主要探讨凋亡信号通路基因遗传变异与乳腺癌新辅助化疗疗效、副反应及预后的关系,同时探讨谷胱甘肽合成酶基因(GSS)遗传变异与SCLC铂类药物化疗疗效及预后的关联,寻找能够预测这两种肿瘤化疗疗效、副反应及预后的潜在标志物,为临床治疗提供科学依据。方法:本研究入组509例在中国医学科学院肿瘤医院接受蒽环类和紫杉类药物新辅助化疗的乳腺癌患者,通过Sequenome Mass ARRAY平台检测凋亡信号通路关键基因功能区共65个htSNP位点的基因型,并分析其与患者疗效、副反应及预后的关联。入组903例确诊并接受铂类药物化疗的资料完整的SCLC患者,检测GSS基因4个htSNP位点的基因型,并分析其与患者疗效及预后的关联。利用Logistic回归模型计算各基因型校正各临床参数后的比值比(odd ratios,ORs)及其95%可信区间(confidence intervals,CIs);利用Kaplan-Meier方法计算中位生存时间,并用Log-rank检验分析生存时间之间的差异;利用多因素Cox比例风险回归模型计算不同基因型患者的风险比(hazard ratios,HRs)及其95%CIs,单因素Cox比例风险回归模型分析各临床参数对患者生存的影响。采用双荧光素酶报告基因实验进行相关遗传变异的功能研究。结果:随访截至2016年5月,509例新辅助化疗乳腺癌患者中死亡116例,生存393例,生存率为77.2%。疗效分析结果显示,新辅助化疗有效430例,化疗无效79例,化疗有效率84.5%。关联分析发现TRAILR2rs1047275与新辅助化疗疗效显著相关,加性模型计算的OR为1.54(95%CI= 1.05-2.26)。509例患者中,发生中重度化疗副反应347例,只有骨髓抑制158例,只有胃肠道副反应56例,骨髓抑制和胃肠道副反应都发生的患者133例。分析发现APAF1rs11296996和rs12581708与骨髓抑制的发生风险显著相关,加性模型计算的OiR分别为0.71(95%CI= 0.54-0.93)和0.72(95%CI= 0.54-0.96)。将上述两个位点进行联合分析发现,与不携带保护等位基因患者相比,携带1-2个保护等位基因的患者和携带3-4个保护等位基因的患者的OR分别是0.62(95%CI = 0.42-0.92)和0.55(95%CI =0.30-0.99)。携带保护等位基因越多,乳腺癌患者新辅助化疗后骨髓抑制的风险越低(Ptrend = 0.012)。FASrs4934431与胃肠道副反应的发生风险显著相关,加性模型计算的OR为1.31(95%Cl = 1.00-1.71)。生存分析结果显示,Ⅲ期和Ⅳ期患者比Ⅰ期和Ⅱ期患者的预后差,HR为2.52(95%CI= 1.65-3.84,P0.001);疗效差的患者比疗效好患者的预后差,HR为1.68(95%CI= 1.07-2.65,P=0.025)。分析发现 6 个遗传变异即 BID rs8190256、BAK rs5745568、CASP6 rs7660005、CASP9 rs1052576、7RAILR2 rs1047275和rs2889与患者总生存显著相关,HR分别为 0.57(95%Cl= 0.34-0.97,P=0.039)、1.41(95%CI= 1.05-1.89,P=0.024)、0.72(95%CI = 0.52-0.99,P=0.041)、0.66(95%CI= 0.48-0.91,P=0.012)、1.40(95%CI= 1.04-1.89,P=0.026)和 1.40(95%Cl= 1.03-1.90,P= 0.032)。功能实验结果显示TAILR2 rs1047275 GC遗传变异影响荧光素酶报告基因的表达活性。903例SCLC患者中,采用EP方案(足叶乙甙+顺铂)化疗462例(51.2%),采用CE方案(卡铂+足叶乙甙)化疗441例(48.8%),其中有效656例,无效247例,有效率为72.6%。到随访截止2016年5月,全组患者死亡626例,生存150例,中位生存时间(MST)为25.0个月。分析发现GSSrs725521与铂类药物化疗疗效显著相关,加性模型计算的OR为1.28(95%CI= 1.03-1.59)。生存分析结果显示,与携带GSSrs725521 T等位基因的患者比较,携带C等位基因的患者总生存时间缩短,死亡的风险显著增加,HR为1.17(95%CI= 1.05-1.31,P=0.006)。与携带GSS rs7265992 G等位基因的患者比较,携带A等位基因的患者总生存时间缩短,死亡的风险显著增加,HR为1.16(95%CI = 1.02-1.33,P=0.027)。将这两个位点进行联合分析发现,与不携带风险等位基因的患者相比,携带1-2个风险等位基因的患者和携带3-4个风险等位基因的患者的HR分别是 1.26(95%CI= 1.04-1.54)和 1.52(95%CI= 1.18-1.97)。携带危险等位基因越多的SCLC患者死亡和肿瘤进展风险越高(Ptrend = 0.001和Ptrend = 0.002)。rs2025096和rs2273684这两个htSNP位点与铂类药物化疗疗效及患者的总生存时间无关。年龄≤ 56岁、KPS评分80分、局限期、化疗有效和放射治疗可延长患者的总生存时间(均P0.05)。结论:本研究发现凋亡信号通路多个基因的遗传变异可能是乳腺癌新辅助化疗患者疗效、副反应和预后相关遗传因素。此外,GSSrs725521与SCLC患者化疗疗效相关,GSSrs725521和rs7265992与患者总生存和无进展生存显著相关。这些遗传变异可能成为乳腺癌新辅助化疗和小细胞肺癌铂类药物化疗疗效、副反应及预后的分子标记物,具有潜在的临床应用价值。
【图文】：

图１－１．邋ＴＲＡＩＬ诱导细胞凋亡信号通路示意图ＩＪｏｈｎｓｔｏｎｅ邋ＲＷｅｔ邋ａｌ．，，邋２００５

ＳＡＰ酶消化反应逡逑１逡逑逦单碱基ｇ伸反应逦逡逑逦树脂脱盐反应逦逡逑产物芯片ｆ样，结晶逡逑ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ邋（质谱〉检测逡逑Ｔｙｐｅｒ邋４．０软件分析逡逑结果质控分析，结果报告逡逑
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R737.9;R734.2

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本文编号：2544171