孤立性肺结节良恶性预测模型的建立

发布时间：2020-03-01 15:41

【摘要】：研究背景：孤立性肺结节(solitary pulmonary nodules, SPN)的检出率随着CT的广泛应用,近年来有明显增高的趋势。孤立性肺结节在肺癌筛查中的发现率约为20%左右。而检出的这部分孤立性肺结节中恶性结节平均约为40%,如果能对这部分恶性结节早期做出诊断和治疗,将极大地提高肺癌患者总体生存率并改善预后[7,8]。因此,对于已发现的孤立性肺结节正确判别其良恶性就成为关键,我们的理想状态是使恶性结节得以早期诊断和治疗,同时使良性结节避免不必要的侵入性检查和手术,避免不必要的花费,使患者达到最大的成本效益。在孤立性肺结节接受侵入性检查或PET-CT之前,肺结节良恶性的判断主要依赖于医生根据患者临床资料和CT征象的综合分析,这与医生的理论水平、实践经验、判断能力密切相关。因此,为了减少人为因素,提高SPN诊断的准确性,有学者依据孤立性肺结节的临床资料和影像学资料联合建立模型用于预测SPN的恶性概率,以指导医生对下一步干预措施进行选择。目前美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians, ACCP)和中国抗癌协会肺癌专业委员会都推荐了数学预测模型,建议对发现的SPN先计算恶性概率,然后根据恶性概率高低再进行针对性的干预。目前国内外学者针对孤立性肺结节良恶性的判别建立了多个预测模型,每个模型的样本量、纳入的危险因素等各不相同,各模型所报告的准确性也不尽相同。目前大多数的SPN预测模型都是由患者的一般临床资料和影像学特征构成的,很少有研究者在模型建立时一并将肺肿瘤标记物纳入进行研究,因此,包含肺肿瘤标记物的模型较少。但肺肿瘤标记物检测是肺癌筛查和早期诊断、鉴别诊断的重要方法。而且,肿瘤标记物不受人种和环境的影响。癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白-19(CYFRA21-1)、神经特异性烯醇化酶(NSE)是目前常用的肺癌肿瘤标记物,在大多数医院都可以常规检测。研究发现多种TMS联合检测可以大大提高肺癌的检出率。也有学者将血清标记物与CT影像结合鉴别SPN良恶性,经证实可以提高SPN的诊断价值。因此,本研究拟建立一个SPN诊断模型,并在资料的收集阶段就纳入肺肿瘤标记物,一并加以分析研究。研究目的：1：通过单因素和多因素分析筛选出孤立性肺结节(SPN)恶性病变的危险因素,并建立孤立性肺结节良恶性预测模型,以减少日常工作中的人为因素,为孤立性肺结节的进一步处理提供建议。2：探讨肺肿瘤标记物对孤立性肺结节诊断模型的价值。3：验证本中心模型的诊断能力,并与目前应用较广泛的模型进行比较。研究方法：1、临床资料：收集2005年1月至2011年12月期间,我院经手术切除或穿刺活检有明确病理诊断的SPN患者294例;纳入标准为：1、直径≤3cm的肺内单发的类圆形病灶,并满足密度增高、且病变周围为含气肺组织所包绕,并且不伴有肺不张、纵隔及肺门淋巴结肿大、胸腔积液等表现。2、经纤维支气管镜和/或CT引导下穿刺活检、手术证实有明确病理诊断的病例；3有完整的临床病历记录和CT影像资料。其中男153例,女141例；年龄32-80(55.1±10.7)岁。收集患者的临床资料包括：性别,年龄,吸烟史、吸烟指数、肿瘤家族史、既往肿瘤病史、血清CEA.NSE及Cyfra21-1的含量。另外收集2012年1月至2014年12月期间,经手术切除或穿刺活检有明确病理诊断的SPN患者120例作为验证数据集,用来检验模型的准确性。2、影像学资料：多层螺旋CT图像分析：收集患者的平扫和／或增强CT资料,对CT征象判别有疑问的进行图像后处理进一步观察结节的CT特征。由2位经验丰富的高年资影像科医师以随机顺序分别独立进行阅片,详细记录如下肺结节CT特征：1、结节的位置。2、结节大小：肺窗中测定的结节的最大径。3、结节边界是否清楚、有无毛刺征、分叶征；4、结节内部有有无空洞和钙化。5结节周边有无血管集束征和胸膜凹陷征。如果2人对结果描述有差异的,请第三人予以评价。3、肺肿瘤标记物：抽取SPN患者空腹外周静脉血,经离心后,严格按照试剂盒的要求进行血清CEA、NSE及Cyfra21-1这3项肺肿瘤标记物的检测(检测由医院化验室完成)。研究人员认真翔实地记录化验室回报的相关数据。4、统计学方法：采用SPSS 13.0软件进行统计处理。对参与模型建立的294例患者的一般临床资料(年龄、性别、吸烟史及吸烟指数、既往肿瘤史),CT征象(病变部位、结节直径、结节有无分叶、毛刺、边界清楚、空洞、钙化、血管集束征、胸膜凹陷征)以及实验室资料血清CEA、NSE及Cyfra21-1的含量进行单因素分析,计数资料采用χ2检验,计量资料采用t检验；再采取多因素logistic回归分析,筛选出孤立性肺结节恶性概率的独立危险因素,并构建预测孤立性肺结节恶性概率的回归方程模型。应用验证数据集的120例患者资料对模型进行最大似然比检验、Omnibus检验和Hosmer-Lemeshow检验。120例患者的资料带入模型选取合适的良恶性概率临界值,并与金标准比较计算敏感性、特异性、准确率、阳性预测值、阴性预测值。P0.05为差异有统计学意义。并将120例患者资料代入本中心模型和不含有Cyfra21-1的模型以及Mayo模型、VA模型,北大模型、Brock University模型绘制ROC曲线,计算ROC曲线下面积(AUC),对曲线下面积进行比较。P0.05为差异有统计学意义。结果：1病理结果：在用于模型建立的294例孤立性肺结节患者中包括恶性结节176例,占59.9%,分别是腺癌(112例,38.1%,鳞癌(45例,15.3%),细支气管肺泡癌(8例,2.7%),小细胞肺癌(4例,1.3%),大细胞癌(3例,1%),类癌(2例,0.6%),腺鳞癌(2例,0.6%)。另118例(40.1%)确诊为良性结节,包括肺结核(61例,20.7%),炎性假瘤(23例,7.8%),错构瘤(21例,7.1%),硬化性血管瘤(5例,1.7%),曲霉菌感染(3例,1%),局部囊肿伴感染(3例,1%),肺炎(1例,0.3%),和纤维化(1例,0.3%)。参与数据验证的B组中有72例(60%)恶性结节,48例(40%)良性结节。两组在性别、年龄、结节大小上无统计学差异。2.单因素及多因素分析结果：单因素分析显示患者年龄、吸烟史、吸烟指数、肿瘤最大径、毛刺征、分叶征、边界清楚、钙化灶、胸膜凹陷征、血清CEA、NSE及Cyfra21-1在孤立性肺结节良、恶性病变两组间的差异有统计学意义(P0.05)(表1)。多因素logistic回归分析结果显示,患者年龄、吸烟史、结节最大径、毛刺、边界清楚、血清Cyfra21-1在孤立性肺结节良、恶性两组间的差异有统计学意义(P0.05),是判断孤立性肺结节性质的独立影响因素。(表2)3.建立logistic 回归方程:模型：p=ex/(1+ex),x=-14.417+(0.111×年龄)+(1.009×吸烟史)+(2.597×结节大小)+(1.056×毛刺)+(-1.258×边界清楚)+(1.184× Cyfra21-1),4.模型的验证及截点的选取：将验证数据集的120例孤立性结节按照各危险因素及赋值带入方程,绘制受试者工作特征曲线,本组的ROC曲线面积为0.910,95%CI为0.857-0.963。选择合适的截点x=0.5552,其灵敏度为86.8%,特异度为84.6%,阳性预测值为88.1%,阴性预测值为83.0%。5.血清标记物Cyfra21-1对模型的影响：将验证数据集的120例孤立性结节按照各危险因素及赋值分别带入含有cyfra21-1的模型和不含有Cyfra21-1的模型,分别绘制其受试者工作特征曲线(图1)。结果显示,含有Cyfra21-1的模型其ROC曲线下面积为0.910(95% CI,0.857 t00.963),而不含Cyfra21-1的模型其ROC曲线下面积仅为0.812(95% CI,0.763 to 0.861),二者相比差异有显著性(P=0.008),这一结果提示增加血清Cyfra21-1可提高模型的诊断能力。6.各模型诊断效能的比较：本中心的模型：x=-14.417+(0.111×年龄)+(1.009x吸烟史)+(2.597x结节大小)+(1.056 x毛刺)+(-1.258×边界清楚)+(1.184×Cyfra21-1).北大模型(PKUPH):x=-4.496+(0.07x年龄)+(0.676x直径)+(0.736x毛刺)+(1.267×肿瘤家族史)-(1.615×钙化)-(1.408x边界)Mayo模型：x=-6.8272+(0.0391×年龄)+(0.7917×吸烟史)+(1.3388x恶性肿瘤史)+(0.1274×直径)+(1.0407×毛刺)+(0.7838x上叶)VA(Department of Veterans Affairs)模型：X=-8.404+(2.061×吸烟史)+[0.779x年龄(10岁)]+(0.112x直径)-[0.567×戒烟时间(10年)]Brock模型：x=-6.6144+(0.6467×性别)+(-5.5537×直径)+(0.9309x毛刺)+(0.6009x上叶)五个模型均通过P=ex/(1+ex)求出相应SPN恶性概率,将验证数据集的120例良恶性结节按照各模型的危险因素及赋值分别代入本中心模型及Mayo模型、北大模型、VA模型中、Brock模型,绘制ROC曲线(图2)。结果显示,本中心模型的ROC曲线下面积为0.910(95% CI,0.857-0.963)在五个模型中为最高,Mayo模型的ROC曲线下面积为0.752(95% CI,0.664-0.841),VA模型的ROC曲线下面积为0.730(95% CI,0.638-0.822),北大模型的ROC曲线下面积为0.833(95%CI,0.782-0.884),Brock模型的ROC曲线下面积为0.878(95%CI,0.837-0.929)；本中心模型的ROC曲线下面积显著高于北大模型、模型梅奥模型和VA模型,差异有统计学意义；本中心模型的ROC曲线下面积虽然高于Brock模型,但差异没有统计学意义(P=0.350)(表3)。结论：我们通过对294例孤立性肺结节病例的临床资料、CT征象以及CYFRA21-1、CEA、NSE三项血清标记物进行多因素Logistic回归分析筛选出恶性孤立性肺结节的独立危险因素,并建立了包括两项临床资料(年龄、吸烟史),三项影像学资料(结节最大直径、毛刺征、结节边界清楚)和一项实验室数据(血清Cyfra21-1含量)的临床诊断模型。并另外选取120例孤立性肺结节患者的资料进行模型验证,经检验本模型当截点选为0.5552时,其灵敏度为86.8%,特异度为84.6%,阳性预测值为88.1%,阴性预测值为83.0%,表现出较好的诊断效能。分析模型中的各独立风险因素：年龄、吸烟史、结节最大直径、毛刺征、肿瘤边界等以往都有文献报道,但是将Cyfra21-1纳入模型还尚属首次。在以往的研究中显示肿瘤部位、既往肿瘤病史也是SPN的独立危险因素。本研究中肿瘤部位在良恶性两组间无统计学差异,这可能是由于中国是结核高发区,良性结节中入组的结核病比例较高,而结核与恶性肿瘤一样也好发于上叶,这就造成了结节部位在良恶性结节中无显著性差异。本研究中既往恶性肿瘤病史对孤立性肺结节良恶性的鉴别诊断无参考意义,这可能与本研究中入组的具有恶性肿瘤病史的孤立性肺结节患者人数较少且总体样本例数不够大有关。应用验证数据集的120例孤立性肺结节资料,对文献报道目前应用较为广泛的Mayo模型、VA模型,北大模型、Brock University模型与本模型进行比较,结果表明本中心模型的ROC曲线下面积显著高于北大模型、梅奥模型和VA模型,差异有统计学意义。究其原因在于北大模型虽然表现出了较高的诊断鉴别能力,其ROC曲线下面积达0.833,但是相较于增加了CYFRA21-1的本中心模型其诊断能力仍显不足;而Mayo模型经验证ROC曲线下面积0.752,这与其他研究的外部验证相一致,该模型的不足之处在于模型建立时12%的患者无明确病理诊断,而是通过2年随访无变化判定为良性。而且模型建立的时间距今较长,是利用30年前统计数据建立的模型,随着影像学的进一步发展及疾病类型的改变,其适用性有待提高。在本次验证中,VA模型的ROC曲线下面积为0.730,这也与以往的外部验证结果相一致。导致VA模型ROC曲线下面积最低的原因在于该模型建立时数据是不平衡的,有98%患者为男性,有94%的患者以前或是现在吸烟。因此,吸烟在VA模型中有较高的比重,如果评估的患者不吸烟者居多,那么该模型的适用性可能会较差。本中心模型与Brock模型相比,虽然本中心模型的ROC曲线下面积高于Brock模型,但差异没有统计学意义(P=0.350)。这是由于Brock University模型是目前收集样本例数最多,准确率最高的良恶性鉴别模型。他在模型建立时共收集了1871个人,共7008个结节参与模型建立,且其验证数据集样本量也非常大,达到1090人,作者报道该模型的ROC曲线下面积至少可达到0.94以上,具有非常高的诊断能力。而本中心的模型在样本数量上要远小于Brock University模型,同时,Brock University模型的数据来源于加拿大参与肺癌筛查的病例,相较于本中心收集的多是住院手术的患者,在样本选择上Brock University模型选择偏倚更小。最终本研究建立的模型经验证具有不劣于Brock University模型的诊断效能,这一结果提示：在模型中加入血清肿瘤标记物可提高模型的诊断能力,这提示我们在以后的模型构建中,如果我们在模型建立的开始就一并考虑纳入血清肿瘤标记物加以研究,那么可能会更进一步提高模型的诊断能力。血清肿瘤标记物在肺癌的早期诊断、病情监测、疗效评价等方面有重要意义。关于肺肿瘤标记物与CT结合用于孤立性肺结节良恶性鉴别诊断的研究显示,肿瘤标记物的加入可以提高CT诊断的特异性,可以作为CT影像诊断的补充用于孤立性肺结节的诊断[23]。近来,一些学者发现血清CEA和CYFRA21-1在恶性孤立性肺结节中有较高的阳性率,二者对于孤立性肺结节的诊断有一定的价值。Fei Xiao等在对三个数学模型进行比较以及对孤立性肺结节独立危险因素进行分析时发现,血清CYFRA21-1含量在良恶性两组间有显著性差异,且通过多因素回归分析显示血清CYFRA21-1含量是孤立性肺结节的独立危险因素,建议以后在模型建立时一并纳入研究。我们在单因素分析良恶性两组间相关资料的差异时发现,血清CYFRA21-1含量在良恶性两组间存在统计学差异,经多因素回归分析血清CYFRA21-1含量是孤立性肺结节的独立危险因素,这与Fei Xiao等的研究结果相一致；于是我们建立了包含血清CYFRA21-1含量的孤立性肺结节良恶性鉴别模型。血清CYFRA21-1是肺泡上皮细胞发生癌变时释放入血的可溶性细胞角质蛋白19片段。多项研究表明,CYFRA21-1是目前诊断价值最高的肺肿瘤标记物,其诊断肺癌的总的敏感性在50%以上,尤其对鳞癌的敏感性更高可达73%。血清CYFRA21-1水平与肿瘤的分期和疾病的进展程度相关,是监测治疗效果的有效手段。血清CYFRA21-1是CYFRA21-1.CEA及NSE三者中诊断效能最高的肺肿瘤标记物。在分析Cyfra21-1对诊断模型的诊断价值时,我们将验证数据集的120例良恶性结节的资料按照各危险因素及赋值分别带入含有Cyfra21-1的模型和不含有Cyfra21-1的模型,分别绘制其受试者工作特征曲线。结果显示,含有Cyfra21-1的模型其ROC曲线下面积为0.910(95%CI,0.857 to 0.963),而不含Cyfra21-1的模型其ROC曲线下面积仅为0.812(95%CI,0.763 to 0.861),二者相比差异有显著性(P=0.008),这证实在诊断模型中加入血清肿瘤标记物可提高诊断模型的诊断能力。在以往的研究中,有将肿瘤标记物CEA与CT影像特征联合建立预测模型的报道,但在本研究中血清CEA的含量虽然在两组间有统计学差异,但在多因素分析中CEA不是孤立性肺结节的独立危险因素。在使用本中心的模型对孤立性肺结节进行恶性概率估算时,当验前概率大于55.52%时考虑恶性可能性大,建议进一步行PET-CT或穿刺活检明确诊断；当概率小于55.52%时考虑良性可能性大,建议随访观察。虽然本预测模型有较高的准确性,但是我们需要强调：预测模型并不能代替病理诊断,它只是在发现SPN后将要进行针对性干预之前应用的一个工具。预测模型的作用是为下一步的干预措施提供指导,它的应用一方面可以使发现的恶性结节尽快得以切除：另一方面使良性结节避免被施行不必要的创伤性检查和手术,防止患者承受不必要的医疗花费、痛苦和风险。本预测模型也存在一定的不足,如样本量还不够大、入组人员大多数为手术患者存在选择性偏倚等。综上所述,我们认为孤立性肺结节恶性危险因素(年龄,吸烟史、结节的大小和形状)联合肿瘤标记物能够更准确地鉴别孤立性肺结节的良恶性。CYFRA21-1作为临床常用的肺肿瘤标记物,加入由临床资料和胸部CT数据组成的模型中可进一步增强模型的诊断效能。我们这种无创的孤立性肺结节评价方法,如果能在更大范围更多中心的研究中证实也具有良好的检验效能,那将对孤立性肺结节的诊治提供有意义的指导。
【图文】：

曲线,模型,曲线下面积,北大

五个模型均通过Ｐ＝ｅ’邋／邋（１＋邋ｅ＇）求出相应ＳＰＮ恶性概率，将验证数据集的口０逡逑例良恶性结节按照各模型的危险因素及赋值分别代入本中也模型及Ｍａｙｏ模型、逡逑北大模型、ＶＡ模型中、化ｏｃｋ模型，绘制Ｒ０Ｃ曲线（图２）。结果显示，，本中必逡逑模型的Ｒ０Ｃ曲线下面积为０．９１０邋（９５％邋ＣＩ，０．８５７邋－邋０．９６３）在五个模型中为最逡逑高，Ｍａｙｏ模型的Ｒ０Ｃ曲线下面积为０．７５２邋（９５％邋ＣＩ，邋０．６６４邋－邋０．８４１），ＶＡ模型逡逑的Ｒ０Ｃ曲线下面积为０．巧０邋（９５％邋ＣＩ，邋０．邋６３８邋－邋０．邋８２２），北大模型的Ｒ０Ｃ曲线下逡逑面积为０．８３３邋（９５％邋ＣＩ，０．７８２－０．８８４），化ｏｃｋ模型的Ｒ０Ｃ曲线下面积为０．８７８逡逑巧５％ＣＩ，邋０．８３７邋－０．９２９）；本中也模型的Ｒ０Ｃ曲线下面积显著高于北大模型、模逡逑型梅奥模型和ＶＡ模型，差异有统计学意义（见表３）；本中屯、模型的Ｒ０Ｃ曲线下逡逑面积虽然高于Ｂｒｏｃｋ模型，但差异没有统计学意义（Ｐ＝０．邋３５０）。逡逑表３本中也模型与其他模型ＲＯＣ曲线下面积的比巧逡逑Ｔａｂｌｅ邋３邋Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ａｒｅａ邋ｕｎｄｅｒ邋ｔｈｅ邋ＲＯＣ邋ｃｕｒｖｅ邋（ＡＵＣ）邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ｏｕｒ邋ｍｏｄｅｌ邋ｗｉｔｈ邋ｔｈｅｒ邋ｍｏｄｅｌｓ．逡逑９５％邋ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ邋ｉｎｔｅｒｖａｌ逡逑Ｓｔａｎｄａｒｄ逦逦逡逑Ｍｏｄｅｌ逦ＡＵＣ逦
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R734.2

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