TKIs时代影响慢性髓细胞白血病疗效的临床及遗传学因素

发布时间：2020-04-11 12:58

【摘要】：一、单中心1075例慢性髓细胞白血病(CML)患者的临床特征和伴附加染色体异常的CML患者的临床特征及预后分析目的回顾性分析我中心CML患者的临床资料,总结我中心CML患者的基本临床特征;分析比较我中心经典型、变异型、附加染色体异常等不同核型的慢性髓细胞白血病慢性期(CML-CP)患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的治疗反应及预后转归;分析比较不同ACAs个数及种类对CML患者预后影响差异。方法1.收集我中心自2010年1月至2016年12月明确初诊核型和分期且规律监测疗效的1075例CML患者的基本临床及实验室资料,并进行跟踪随访。2.收集我中心2010年至2016年初诊慢性期的1042例CML患者的临床资料,并按照核型分为6组,分别是经典型[t(9;22)]、变异型[t(v;22)]、“主要类型”附加染色体异常型(major-route ACAs,包括+8、+Ph、i17q、+19)、“次要类型”附加染色体异常型(minor-route ACAs)、单纯—Y型,正常核型(Normal)。应用Graphpad5.0软件,采用Kaplan-Meier法、Long-rank检验对不同组患者TKIs治疗后累积完全遗传学缓解(CCy R)率、累积主要分子学缓解(MMR)率及无进展生存(PFS)、无事件生存(EFS)、总生存(OS)进行分析比较。3.收集单种ACAs组中常见的6种核型患者的临床资料,并分别以确诊和ACAs出现时间作为观察起始时间,比较单种核型(i17q和-7/7q-因TKIs治疗例数较少除外)在TKIs治疗下的OS差异,并按预后分组。按照初诊及病程中出现ACAs的个数0、1、2、2,将其分为0ACA组、1ACA组、2ACAs组和2ACAs组,结合单种ACAs预后分组,分别以确诊和ACAs出现时间作为观察起始时间比较组间患者的OS。结果1.本中心近6年初诊的1075例CML患者,发病中位年龄44岁,男女比例1.65:1,慢性期占91.7%,加速/急变期占8.3%,急变类型以急髓变为主,占明确急变类型总人数的65.6%;初诊核型以经典型最多见,占85.67%,变异型占6.42%(以累及1号和11号染色体的易位最常见,分别占变异型人群的14.49%和11.59%),ACAs占7.44%(以+8、+Ph、—Y、+19较常见,占ACAs人群的比例分别为13.75%、13.75%、13.75%、5%)。BCR-ABL1融合基因转录本类型以P210型为主,占98.59%,P190型等少见类型仅占1.41%。2.经典型、变异型、“主要类型”ACAs、“次要类型”ACAs、—Y,这5组患者的1年累积CCy R分别为:69%、55%、67%、64%、78%;2年累积MMR分别为:71%,65%、49%、50%、68%;4年PFS分别为:94%、93%、88%、92%、88%;4年累积EFS分别为:69%、81%、80%、72%、57%;4年OS分别为:95%、94%、100%、92%、88%;5组患者在TKIs治疗后累积CCy R、累积MMR及PFS、EFS、OS方面均无明显统计学差异。3.将常见单种ACAs包括-Y(14.58%)、3q26(14.58%)、+Ph(11.46%),+8(8.33%)分类,-Y、+Ph、+8归为预后良好组(组1);3q26组预后最差,归为预后不良组。根据ACAs个数将病例分为0ACA、1ACA、2ACAs、2ACAs组,其中1ACA组又分为组1和3q26组,分别以确诊和ACAs发生为起始时间比较几组患者的OS,两种比较结果一致:组1和0ACA组中位生存时间相近,2ACAs组和2ACAs组生存时间次之,3q26组最短(p0.001)。结论1.单中心CML患者中位发病年龄44岁,较西方国家年轻化;初诊时处于进展期的患者略低于西方国家;急变类型以急髓变为主;初诊核型类型及融合基因转录本类型与西方国家相仿。2.“主要类型”ACAs出现在慢性期患者初诊时,对患者的TKIs治疗效果及预后转归均无影响。3.CML患者的生存时间与合并ACAs的个数、种类有关。3q26重排可作为CML患者的独立预后因素。二、3q26重排在慢性髓细胞白血病中的临床特征及预后目的评估CML中3q26重排的临床及预后意义。方法收集我中心自2010年1月至2016年12月出现3q26重排阳性的慢性髓细胞白血病患者的基本临床及实验室资料,并与3q26重排阴性组进行临床特征比较,并将两组患者进行生存分析比较。结果1.3q26重排阳性患者首诊中位年龄和性别比例与阴性患者无差别,但重排阳性患者更多处于急变期,处于慢性/加速期患者从3q26出现至进入急变期的中位时间短,急变类型以急髓变为主。EVI1定量结果显示,3q26重排阳性组患者的表达量明显高于阴性组。2.单纯TKIs治疗的3q26重排患者(4例)与非3q26重排患者(979例)相比,3q26组的中位生存时间为11个月,非3q26组中位生存时间尚未达到,统计学差异明显((P0.001)。3q26组患者中,单纯TKIs治疗4例,TKIs联合化疗3例,异基因造血干细胞移植2例,以确诊作为观察起始时间,三组治疗方式的总体OS无统计学差异(P=0.086),两两比较发现移植组较单纯TKIs治疗组患者生存时间长(P=0.049)。结论1.3q26重排可出现在CML病程的各个时期,多处于急变期,处于慢性/加速期的患者有较高风险向急变期进展。2.3q26重排阳性的CML患者,TKIs治疗的中位生存时间短,应尽早行造血干细胞移植。
【图文】：

第一部分 TKIs 时代影响慢性髓细胞白血病疗效的临床及遗传学变检测，以阴性居多，，共 517（87.48%）例，阳性突变 74 例中，累积突变个数 最多见，共 52（8.80%）例，2 种次之共 13（2.20%）例，累积突变中常见类型按发生率高低依次为 T315I 共 26（35.14%）例，Y253H 共 18（24.32%）例，F3179（12.16%）例，E255K 共 7（9.46%）例，详见图 3。

五组累积CCyR比较
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R733.72

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