FoxO与表观遗传因子相互作用调控DNA损伤修复的机理研究

发布时间：2020-06-08 18:31

【摘要】：三阴性乳腺癌是一种高侵袭性、易复发、预后效果差的恶性肿瘤,目前对其治疗方法缺乏有效性,具体发生发展机理也尚未明确。目前许多放化疗及抗癌药物通过损伤肿瘤细胞的DNA达到治疗目的,但肿瘤细胞能自发激活DNA损伤修复途径,从而对DNA损伤药物产生耐药,因此阻断DNA修复通路成为治疗乳腺癌的一个重要方法。FoxO作为转录因子,与肿瘤形成关系密切,但对于其调控肿瘤DNA损伤修复的机制报道不多。本文研究FoxO和表观遗传因子HMD相互作用进而调控DNA损伤修复的机制。我们发现在三阴性乳腺癌中敲低FoxO时,能够明显下调同源重组修复相关蛋白HR-X的表达。同时我们鉴定出一个与FoxO具有相互作用的组蛋白修饰酶HMD,并且发现敲低HMD也能够显著下调HR-X。如果同时敲低FoxO和HMD,HR-X的表达水平并没有进一步下降,说明FoxO和HMD是通过同一条信号通路共同调控HR-X,但具体机制仍待进一步研究。鉴于FoxO能直接调控HR-X转录以及FoxO与HMD存在蛋白-蛋白相互作用,我们针对HMD/FoxO调控HR-X可能的分子机制提出以下两种假设,可能性之一:HMD对FoxO进行转录后修饰进而影响FoxO的转录活性;另一种可能是HMD通过与FoxO形成复合物,结合到HR-X的启动子上,通过修饰组蛋白进而影响转录。同时我们还发现在敲低FoxO或HMD的情况下加入PARP抑制剂会使三阴性乳腺癌细胞更敏感。综上所述,我们的研究初步表明:干扰FoxO和HMD共同调控的HR-X的表达,能够增强三阴性乳腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感度,从而更有利于三阴性乳腺癌的治疗。我们的研究可能为TNBC的临床治疗提供新的分子靶点。
【图文】：

图１．１邋Ｆ0Ｘ0的结构域，，引自文献［１６］逡逑Ｆｉｇｕｒｅｌ．ｌ邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｄｉａｇｒａｍ邋ｓｈｏｗｉｎｇ邋ｔｈｅ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ｄｏｍａｉｎｓ邋ｔｈａｔ邋ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ逡逑ｔｈｅｓｅ邋ＦｏｘＯ邋ｐｒｏｔｅｉｎｓ．逡逑

ＣＫ１、ＣＤＫ１／２等激酶磷酸化。细胞在胰岛素或生长因子刺激作用下，这些激酶逡逑可以在不同的位点枺酸化ＦｏｘＯ，从而通过影响ＦｏｘＯ定位及蛋白稳定性最终影逡逑响其转录活性［３（）］。图１．２总结了邋ＦｏｘＯ家族被磷酸化的位点［３１］。逡逑ＡＫＴ／ＰＫＢ逦ＡＫＴ／ＰＫＢ逦ＡＫＴ／ＰＫＢ逡逑ＳＧＫ逦ｃＯＯ逦ＭＳＴ１逦ＣＤＫ２逦ＳＧＫ逦ＳＧＫ逦Ｃ［０邋ＤＹＲＫ１逦ＪＮＫ逦ＩＫＫｊｉ逡逑（？）逦（ｐ）邋（ｐ）逦（？）逦（Ｊ）逦（Ｊ）逦（？）逦（？）（？）邋（Ｔ）逦（ｐ）（？）逦（ｐ）逡逑ＦＫＨ逦１邋ＮＬＳ邋｜逦邋ＮＥＳ邋逦ＴＡ逦逡逑ＦＯＸＯｌ逦Ｔ２４逦Ｓ１５２－１５５，邋Ｓ１８４逦Ｓ２４９逦Ｓ２Ｓ６逦Ｓ３１９逦Ｓ３２２．Ｓ３２５邋Ｓ３２９逡逑Ｆ０Ｘ０３逦Ｔ３２逦Ｓ２０７逦Ｓ２５３逦Ｓ３１５逦Ｓ６４４逡逑Ｆ０Ｘ０４逦Ｔ２８逦Ｓ１９３逦Ｓ２Ｓ８逦Ｔ４４７，４５１逡逑Ｆ０Ｘ０６逦Ｔ２６逦Ｓ１８４逡逑图１．邋２不同激酶磷酸化ＦｏｘＯ的位点逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．２邋Ｔｈｅ邋ｓｉｔｅ邋ｏｆ邋ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ＦｏｘＯ邋ａｒｅ邋ｒｅｇｕｌａｔｅｄ邋ｂｙ邋ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｋｉｎａｓｅｓ逡逑磷脂酰肌醇３－激酶（ＰＩ３Ｋｓ）邋／蛋白激酶Ｂ信号通路（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ）是细胞内逡逑调控ＦｏｘＯ磷酸化的主要信号通路。胰岛素或其它生长因子可以激活受体酪氨酸逡逑激酶（ＲＴＫ）并导致受体自磷酸化，然后通过募集底物蛋白ＲＡＳ并促使其发生逡逑磷酸化从而进一步激活ＰＩ３Ｋ，激活的ＰＩ３Ｋ可以磷酸化ＰＩＰ２生成ＰＩＰ３，邋ＰＩＰ３进逡逑一步激活ＰＤＫ１
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R737.9

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本文编号：2703471