TRIM27调控IL-6诱导的STAT3激活的分子机制及其在肿瘤发生中的作用

发布时间：2020-07-07 03:38

【摘要】：在炎症-癌症转化过程中,IL-6-STAT3信号转导发挥了非常重要的作用。炎症反应产生的细胞因子IL-6与其受体IL-6Rα/gp130结合,引起结合在gp130上的非受体酪氨酸激酶JAKs活化。活化的JAKs进一步催化STAT3的第705位酪氨酸残基发生磷酸化。磷酸化的STAT3形成同源二聚体,进入到细胞核内,结合到靶基因的启动子上,调节基因的表达。活化的STAT3可以诱导一系列促癌基因的表达,对肿瘤细胞的增殖、存活、迁移、血管生成和恶性转化起重要作用。尽管IL-6-STAT3信号通路已经了解得比较透彻,其精细调控机制以及在调控炎症反应与炎癌转化过程中的功能仍然有待进一步的研究。为了研究STAT3活化的调控机制及其在肿瘤发生过程中的功能,我们利用IL-6与STAT3荧光素酶报告基因系统筛选了约13000个人源和鼠源cDNA表达克隆,以期鉴定新的调控IL-6-STAT3信号转导的蛋白。我们发现E3泛素连接酶TRIM27参与调节STAT3活性。TRIM27在多种肿瘤细胞中高表达,并参与调控天然免疫、细胞凋亡等过程,但是其在IL-6-STAT3信号通路中的功能尚未报道。我们发现,TRIM27过量表达可以特异性激活STAT3,也可以促进IL-6和OSM诱导的STAT3激活以及STAT3下游基因的表达;而TRIM27表达下调可以抑制IL-6和OSM诱导的STAT3激活以及STAT3下游基因的表达。我们在Trim27基因敲除的小鼠肝细胞中也得到了类似的实验结果。相应地,TRIM27过量表达可以增强IL-6诱导的STAT3磷酸化,而TRIM27表达下调则抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化。同样地,在Trim27缺失的小鼠肝细胞中,IL-6诱导的Stat3磷酸化明显减弱。进一步的研究发现,TRIM27通过影响JAK1与STAT3的相互作用参与调控IL-6-STAT3信号通路,该过程并不依赖于其E3泛素连接酶活性。TRIM27过量表达增强JAK1与STAT3的相互作用,而TRIM27表达下调抑制JAK1与STAT3相互作用。鉴于IL-6-STAT3在肿瘤发生过程中的重要调控功能,我们进一步研究了TRIM27在体内调控肿瘤发生与肿瘤细胞增殖的功能。结果表明过量表达TRIM27可以促进HeLa细胞在体外及裸鼠体内的增殖,而TRIM27表达下调则抑制肿瘤细胞在体外及裸鼠体内的增殖。此外,我们发现Trim27缺失显著抑制AOM/DSS诱导的肠道肿瘤形成,以及肠癌形成过程中的炎症反应。综上,我们的研究首次发现,TRIM27通过促进JAK1和STAT3相互作用,增强STAT3活性,进而促进炎症相关的肿瘤发生。本研究有助于揭示STAT3活性调控的分子机制和炎症-癌症转化的复杂过程,为肿瘤的治疗鉴定新的分子靶标。
【学位授予单位】：武汉大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R730.2
【图文】：

发现了一个邋ＳＴＡＴｓ邋同源蛋白（Ｋａｗａｔａ邋ｅｔａｌ．，邋１９９７）。逡逑１．２．１．３．１邋ＳＴＡＴｓ邋的结构逡逑ＳＴＡＴｓ家族成员的结构具有高度同源性，如图１－３所示，它们的保守结构域包逡逑括氨基端结构域（Ａｍｉｎｏ－ｔｅｒｍｉｎａｌ邋ｄｏｍａｉｎ，ＮＨ２）、螺旋－螺旋结构域（Ｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌｅｄ逡逑ｄｏｍａｉｎ，ＣＣＤ）、ＤＮＡ邋结合结构域（ＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇ邋ｄｏｍａｉｎ，ＤＢＤ）、连接结构域、逡逑ＳＨ２结构域和酪氨酸活化结构域。逡逑ＳＴＡＴｓ家族的氨基端结构域包含约１３０个氨基酸残基，具有保守性。它是一个逡逑可以独立折叠的稳定区域，利用限制性酶解可以将其从全长蛋白中去除逡逑１２逡逑

自（Ｋｉｕ邋ａｎｄ邋Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，邋２０１２）。逡逑虽然ＪＡＫｓ家族激酶和ＳＴＡＴｓ家族的转录因子都包含多个成员，而且具有高度逡逑保守的结构，但其功能并不冗余。如图１－４所示，当特定的细胞因子刺激细胞时，逡逑会特异性激活特定的ＪＡＫｓ激酶和对应的ＳＴＡＴｓ，而不影响其它的ＪＡＫｓ和ＳＴＡＴｓ逡逑的活性，其信号转导过程具有特异性。逡逑１．２．１．３．３邋ＳＴＡＴｓ的核质穿梭逡逑在静息状态下，ＳＴＡＴｓ主要分布在细胞质中；在刺激激活状态下，ＳＴＡＴｓ会进逡逑入到细胞核中，诱导下游基因表达。当信号转导终止以后，ＳＴＡＴｓ又会从细胞核返逡逑１９逡逑

则只影响刺激后ＳＴＡＴ３的出核。这些现象说明，多种多样的ＮＥＳ序列共同调控着逡逑ＳＴＡＴｓ在静息状态下和刺激状态下的核输出。逡逑１．２．１．４邋ＩＬ－６－ＳＴＡＴ３邋信号转导逡逑ＳＴＡＴ３主要由ｇｐｌ３０受体家族的配体诱导激活，包括ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＬＩＦ、ＯＳＭ、逡逑ＣＴ－１、ＣＴＮＦ、ＮＮＴ－ｌ／ＢＳＦ－３、Ｇ－ＣＳＦ等。下面我们将主要介绍ＩＬ－６－ＳＴＡＴ３信号转逡逑导。逡逑如图１－５所示，在ＩＬ－６－ＳＴＡＴ３信号转导中，ＩＬ－６与ＩＬ－６ＲＣＣ的胞外区相结合，逡逑引起ＩＬ－６Ｒａ对辅助受体ｇｐｌ３０的招募，同时辅助受体ｇｐｌ３０发生二聚化。ＩＬ－６与逡逑ＩＬ－６Ｒａ及ｇｐｌ３０形成一个受体复合物。ｇｐｌ３０二聚化引起与之耦联的ＪＡＫｓ激酶（主逡逑要是ＪＡＫ１和ＪＡＫ２）发生自磷酸化和相互磷酸化。活化的ＪＡＫｓ催化ｇＰ１３０胞质逡逑端的酪氨酸发生磷酸化，为ＳＴＡＴ３的结合提供了位点。ＳＴＡＴ３与ｇｐｌ３０结合后，逡逑被ＪＡＫｓ催化发生Ｙ７０５位磷酸化。磷酸化活化的ＳＴＡＴ３形成同源二聚体，进入到逡逑细胞核内，诱导下游基因表达。逡逑

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本文编号：2744593