索拉非尼联合TACE治疗不可切除肝细胞癌的预后评价系列研究

发布时间：2020-07-15 08:49

【摘要】：背景与目的:大量的实践及研究已经表明化疗栓塞(Transarterial chemoembolization,TACE)联合索拉非尼可以用于不可切除的肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)患者;但是对这一方面更加深入的研究仍然不足,对此我们希望总结既往的研究和我中心这方面的数据,为这种新的治疗方法提供更加完善的临床研究支持。对此,我们主要进行了以下内容的探索:1.我们进行对索拉非尼联合TACE治疗不可切除肝癌这方面的系统回顾和荟萃分析,来评估索拉非尼联合TACE治疗方法的安全性和有效性;2.我们通过比较RECIST标准、改良RECIST标准、EASL标准的评价准确性,选择出更加适合对联合治疗进行影像学评价的标准;3.寻找出以甲胎蛋白(AFP)反应为基础的预后评价体系;4.评价索拉非尼相关不良事件与联合治疗预后之间存在的相关关系。方法:1.首先检索了MEDLINE、Psyc INFO、Scopus、EMBASE和Cochrane Library等数据库中1990-2013年关于索拉非尼联合TACE治疗肝细胞肝癌的合适研究。然后,两名作者独立检索数据库并提取数据,不同意见经讨论解决,并分析有效性的数值及安全性;有效性数值包括疾病控制率、至疾病进展时间和总生存;最后进行流行病学归纳和统计学分析;2.研究人群主要是2008年6月至2011年7月的194名肝细胞肝癌患者,在我中心接受索拉非尼与TACE的联合治疗。然后通过纳入、排除标准的选择,本研究最终纳入114名患者的连续病例,根据其影像学反应评价总生存。数据分析使用SPSS软件;系数k用于测量三种标准在相似疗效范围内的一致性,有反应者与无反应者总生存的差异用Kaplan-Meier生存分析、Log-rank检验、以及Cox回归分析;总生存时间(OS)为治疗开始至患者死亡(全因死亡)的日期;如果治疗方案发生变化,则认为该病例删失。我们建立了多因素的Cox回归模型用以估计风险比与其他因素与生存的关系;3.研究人群包括2008年5月到2012年6月期间收治于我院的不可切除肝癌患者,并接受索拉非尼和TACE联合治疗。通过纳入、排除标准,本研究最终选取118名患者的连续病例,根据AFP变化预测患者的总体生存。数据分析使用SPSS软件。连续变量以中位数及变化范围表示,分类变量以频率及百分比表示。使用接受者操作特性曲线(ROC)分析选取能够预测总生存的AFP变化值截断点。对于AFP最佳临界值的选择,依靠曲线以下的区域的面积(AUROC),认为灵敏度与特异度之和最高最具有预测价值。这一数据在0-1之间变动,曲线下面积0.7的截断点为有意义。比较等级分类变量采用Man-Whitney U检验法,比较AFP反应组与AFP无反应组之间的分类变量采用卡方检验。总生存的比较采用Kaplan-Meier方法,组间总生存差异以Log-Rank检验法比较。截止2014年12月31日随访结束时,失访的患者及未死亡的患者认为是删失数据。研究影响总生存预后的因素采用单变量及多变量Cox回归分析,单变量分析中P0.1的变量被纳入多变量分析中。统计学分析使用SPSS(v16.0)。认为双侧P值0.05具有统计学意义;4.研究人群包括474名于2010年1月到2014年6月在我中心接受TACE联合索拉非尼的中晚期肝癌患者。肝细胞肝癌是根据当前的治疗指南通过肝活检或者影像学的方法诊断的。通过SPSS统计软件进行统计学分析,连续型变量通过均数±标准差和中位数(四分位数间距[IQR])进行描述,分类变量通过频率(百分比)进行描述。通过K-M曲线以及Log-rank检验评价有索拉非尼相关不良反应和无不良反应的患者的累积生存率。根据不良反应的等级、类型以及相关不良反应出现的数目进行亚组分析。预后因素通过Cox回归的方法进行分析,并计算了风险比(HR)的95%CI,P0.05认为存在统计学意义。结果:1.本研究共纳入17项研究。在10项非对照性研究中,治疗后患者的疾病控制率在18.4%-91.2%之间变动,中位疾病进展期在7.1-9.0个月之间变动,中位总生存期在12-27个月之间变动。在另外7项对照性研究中,疾病进展期风险比为0.76(95%CI0.66-0.89,P0.001),各项研究之间的异质性较低(P=0.243,I2=25.5%)。然而,总生存期的风险比为0.81(95%CI0.65-1.01,P=0.061),各项研究之间的异质性低(P=0.259;I2=25.4%)。常见的不良反应主要反应包括乏力、腹泻、恶心、手足皮肤反应、血液学事件、脱发、肝脏毒性、高血压及皮疹/脱屑。严重的不良反应常常通过减少剂量或暂时性停药即可控制;2.在治疗后的第三次随访中(中位随访时间94天,范围89-102天),使用EASL标准及改良RECIST标准评估得出的有反应率(分别为50.6%和51.6%)显著高于使用RECIST标准评估得出的有反应率(16.5%)。改良RECIST标准与EASL标准的评估结果高度一致(k=0.9),而改良RECIST标准与RECIST标准评估结果则无明显一致性(k=0.3)。EASL及改良RECIST反应与生存期密切相关。与EASL标准及改良RECIST标准评估无反应者相比,有反应者死亡风险分别下降了52%和50%。然而,使用RECIST标准评估则观察不到治疗反应与生存期之间存在显著相关性;3.病例的中位随访时间为8.8个月(随访时间范围1.2个月-66.9个月)。将AFP水平降低46%定为截断点(灵敏度=53.7%,特异度=83.3%)。甲胎蛋白反应组患者的中位总生存期(12.8个月,95%CI 10.2-15.3个月)与甲胎蛋白无反应组患者的中位总生存期(6.4个月,95%CI 4.7-8.1个月)相比显著延长(P=0.001)。多因素分析显示,ECOG?体能≥?1分(HR?=?1.95;95%CI 1.24-3.1,P?=?0.004)和AFP无反应(HR?=?1.71;95%CI 1.15-2.55,P?=?0.009)是生存的危险因素;4.总共160名肝癌患者纳入了该研究。手足皮肤反应(85.6%)和脱发(85.6%)是最常见的不良反应。69.3%的手足皮肤反应均达到中度或重度(CTCAE 2-3级)。如果不关注不良反应的类型和等级,有不良反应的患者生存时间要明显优于无不良反应的患者(P=0.005)。出现2-3级不良反应的患者,生存时间明显优于只有0-1级不良反应的患者(P=0.032)。出现2-3级手足皮肤反应的患者生存时间明显优于0-1级的患者(HR=0.465,95%CI:0.311-0.694,P0.001)。结论:1.肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼,对于不可切除的肝癌患者,与单纯化疗栓塞相比,可以明显提高其至疾病进展时间,但是不能改善总生存;2.使用3个月作为评价时间点,EASL标准或改良的RECIST标准,能更好地预测肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼的治疗效果;3.将AFP水平降低46%定为截断点可以最显著的预测肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼的治疗效果;4.索拉非尼相关中重度手足皮肤反应的出现与肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼的治疗效果密切相关。
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.7
【图文】：

策略,晚期肝癌,多变量分析,病理学

图 1 肝癌诊断策略治疗存在许多肝癌分期系统，比如 CLIP 评分系统，Okuda 分期系统，CLC 分期系统，HKLC 分期系统，Tokyo 评分系统，CUPI 评分系统等期系统是根据临床、影像学、病理学和生存之间的关系，最终组于 COX 回归模型多变量分析。一些分期系统，如 CLIP 评分能预别是对于晚期肝癌病人。Sherman 等认为分期系统的特点为首先在有足够多相似的患者属于这个阶段，他们的生存大多相似；其次择治疗手段 [27]。目前在这些分期系统当中，只有 BCLC 分期系统不仅可以判断肝癌患者的预后，而且能指导治疗决策 [22, 23]。B 2）是被美国肝病学会（AASLD）和欧洲肝病学会（EASL）推荐

索拉非尼联合TACE治疗不可切除肝细胞癌的预后评价系列研究

BCLC分期系统

流程图,流程图,肝细胞肝癌,患者

图 3 系统综述和 meta 分析的流程图定义及其标准化TACE：数据来自与传统珠的 TACE（DEB-TACE）相关的文献综述中。近期项系统综述就 DEB 在治疗肝细胞肝癌患者方面收集了充足的数据，以支持其作种治疗中期肝细胞肝癌患者的安全有效的化疗栓塞方法，但是其相对于 c-T优越性仍需要更为有力的证据。索拉非尼：索拉非尼是第一种由美国食品药品监督局（FDA）批准的治疗晚细胞肝癌的全身治疗药物。然而，索拉非尼与 TACE 联合的时间安排仍不统据目前的数据，一部分研究中患者接受索拉非尼注射早于第一期 TACE 治疗，其他研究中，索拉非尼治疗的开始则晚于 TACE 治疗。

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