研究背景据估计到2020年,世界范围内泌尿生殖系统的癌症(包括前列腺癌、膀胱癌、肾癌等)发病人数将达到200万人,导致大约80万人死亡。膀胱癌是尿路中第二常见的恶性肿瘤,也是世界上最常见的恶性肿瘤之一。绝大多数膀胱癌是移行细胞癌,在所有膀胱癌病例中大约占90%以上,鳞状细胞癌和腺癌的发病率较低。膀胱的平滑肌瘤占所有膀胱肿瘤的大约0.5%。根据世界卫生组织/国际泌尿病理学协会(WHO/ISUP)分类,膀胱尿路上皮肿瘤被分为三种亚型:乳头状瘤、低度恶性潜能的乳头状瘤、膀胱癌。乳头状瘤和低度恶性潜能的乳头状瘤由于缺乏恶性肿瘤的细胞学特性而被认为是良性肿瘤。低度恶性潜能的乳头状瘤有较低的风险发生进展和复发,而膀胱癌具有显著的恶性肿瘤特征和不良的预后。跟据肌层侵润情况膀胱癌进一步分为非肌层侵润性膀胱癌(Tis-Ta-T1)和肌层侵润性膀胱癌(T2-T3-T4)。膀胱癌在世界范围内所有常见肿瘤中排第九位。第一项关于膀胱癌的经济学研究,也是第一个就目前诊断治疗情况的真实证据,是在意大利实施的。在意大利膀胱癌的患病率大约是10%,使它成为患病率第四位的恶性肿瘤。发病率的增加需要持续的监测和护理,这给意大利国家卫生服务带来了沉重的负担,对膀胱癌的诊断和治疗策略的任何改进,对医学界和科学界都是非常重要。在现在的临床实践中,用于检查诊断膀胱癌的方法有很多,例如:B超,膀胱造影,计算机断层扫描(CT),核磁共振扫描(MRI),脱落细胞学检查与诊断,DNA原位杂交技术(FISH),膀胱镜检查及活组织病理检查等。膀胱癌的诊断有赖于精密的仪器和有经验的医师。膀胱镜检查和病理活检是膀胱癌诊断的金标准。但是这种方法给病人带来了痛苦和恐惧。现在很多研究的着眼点位于如何改善膀胱镜检查的舒适性上,并取得了一些效果,例如:应用膀胱软镜,尿道润滑剂,尿道表面麻醉药物,甚至静脉应用镇静、止痛药,营造舒适的周围环境等。而膀胱肿瘤标志物也许可以提供简单并且可重复的方法,从而使患者减少甚至避免膀胱镜检查。现在,已经描述了很多膀胱肿瘤标志物,例如核基质蛋白22(NMP22),膀胱肿瘤抗原(BTA),和膀胱癌特异性核基质蛋白4(BLCA-4)等。此外,转移抑制剂-1(MTSS1)的表达减低加速人膀胱尿路上皮细胞癌的进展。在尿中端粒酶逆转录酶(TERT)突变可能有助于早期发现膀胱癌的复发,特别是在非肌层侵润性膀胱癌中。Opa相互作用蛋白5作为膀胱癌的一个原癌基因。转移相关的肺腺癌转录因子1非编码RNA的过表达预示着膀胱癌的不良预后和临床进展和转移。血浆纤维蛋白原也许可以作为膀胱癌诊断和预后监测的肿瘤标志物。怀疑职业暴露性膀胱癌患者中,膀胱癌形成过程中的二期多态性调解膀胱癌的复发。一项荟萃分析表明miRNAs,尤其是血液中的多种miRNAs,可能是一种新颖的、有用的生物标记,具有较高的敏感性和特异性,可用于诊断膀胱癌。术前中性粒细胞/淋巴细胞比例与膀胱癌的肿瘤病理分级有关,但与膀胱癌患者的病理分期无关。然而,这些标记的性能和可靠性仍不清楚。胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶最有效的抑制剂。它在各种组织和体液中都很丰富。先前的研究显示,高血清水平的半胱氨酸蛋白酶抑制剂与恶性黑素瘤和结肠直肠癌的预后差相关。半胱氨酸蛋白酶和内源性抑制剂比例之间的不平衡与恶性肿瘤进展之间有相关性。胱抑素C在组织的有核细胞中广泛表达。像睾丸、附睾、精囊和前列腺然后分泌到多种体液中,来抑制半胱氨酸蛋白酶的活性,例如木瓜蛋白酶B、H、K、和 L。胱抑素C由CST3基因编码,属于胱抑素超家族Ⅱ型,自从1961年第一次描述以来被广泛研究。CST3位于20号染色体的短臂上,跨7.3kb,含有4个外显子,编码120个氨基酸,有半胱氨酸蛋白酶抑制活性,并且具有一些看家基因的特性。胱抑素C被认为是P53介导的肿瘤抑制因子和凋亡媒介,在肿瘤凋亡中负向调解组织蛋白酶L的活性。胱抑素C被认为在p53对肿瘤抑制功能及细胞外基质和蛋白质稳定方面起着关键作用。在许多疾病的发病机理中发现胱抑素C和半胱氨酸蛋白酶之间的不平衡,包括肿瘤,例如卵巢癌,前列腺癌等。但是,胱抑素C的诊断作用在一些癌症中已经被排除了,如肾细胞癌和胰腺癌。胱抑素C也被发现通过雄激素受体和mapk/erk2途径调节前列腺癌细胞的侵袭。胱抑素C也是炎性反应,和感染的标志物。胱抑素C与膀胱肿瘤临床病理特征之间的关系尚不清楚,这方面的研究很少,我们试图通过回顾性统计分析找出他们之间是否有关系。研究目的探讨血清胱抑素C水平与膀胱尿路上皮肿瘤患者的临床病理特征之间是否存在相关性,胱抑素C水平能否作为预测膀胱肿瘤患者临床病理特征的肿瘤标志物。研究方法我们回顾了 2010年1月至2014年10月期间,在山东大学齐鲁医院泌尿科就诊的患者的医疗记录,通过条件筛选我们入组了 425名患者,这些患者都是新诊断为膀胱肿瘤并在齐鲁医院接受了手术治疗。临床资料以及其他肿瘤特征从齐鲁医院的电子病历中获得,包括病人在诊断、性别、吸烟史、无痛性肉血尿、常规血检结果(白血球计数、血小板计数、血浆纤维蛋白原水平等)。根据1998年的世界卫生组织(亦称“世卫组织”,World Health Organization--WHO)和国际泌尿病理协会(Internationa 1 Society Of Urological Pathology)的分类,对肿瘤分级进行了评估,并利用2002年的TNM分类对肿瘤阶段进行了评估。首先我们比较了 425名膀胱肿瘤患者的血清胱抑素C水平与临床病理特征之间的关系是否有统计学意义。其次,由于血清胱抑素C的水平受肾小球滤过率的影响很大,我们通过公式计算患者的GFR,根据GFR我们进行分组,排除肾功能受损对血清胱抑素C的影响后,再分析血清胱抑素C水平与患者临床病理特征之间的关系。最后,我们对GFR明显异常的患者的血清胱抑素C水平与患者临床病理特征之间的关系进行了分析。研究结果1.在所有425名膀胱肿瘤患者中血清胱抑素C的水平与临床特征之间的关系。我们发现年龄较大的患者(≥60岁)胱抑素C的水平高于年龄较小的患者(60岁)(P=0.013)。血浆纤维蛋白原水平(PFL)2.9g/L的患者血清胱抑素C的水平比纤维蛋白原(PFL)≥2.9g/L的患者的胱抑素C水平低(P=0.030)。2.321名GFR90 mg/min/1.73m2患者的血清胱抑素水平与临床特征之间的关系。年老患者(60岁以上)血浆胱抑素C的水平比年轻患者高(60岁以下)(P=0.000)。男性血清胱抑素C的水平比女性患者高(P=0.012)。血浆纤维蛋白原(PFL2.88g/L)的患者平均血清胱抑素C水平显著低于血浆纤维蛋白原(PFL≥2.88/L)的患者(P=0.023)。使用线性相关分析,血清的胱抑素C水平与年龄(r=0.3221、P=0.0001)和PFL(r=0.1665、P=0.028)之间存在正相关关系。血清胱抑素C的水平与一些临床特征之间没有关联,例如吸烟史、无痛性肉眼血尿,白细胞计数、血小板计数、肿瘤数目、肿瘤大小、病理特征等(all P0.05)。3.104名GFR90 mg/min/1.73m2膀胱肿瘤患者的血清胱抑素C水平与临床特点的关系。血清胱抑素C水平与临床特征之间没有统计学意义,例如:吸烟史、无痛性肉眼血尿、白细胞计数、血小板计数、肿瘤数目、肿瘤大小、肿瘤的病理学特性等(all P0.05)。胱抑素C与年龄、性别和纤维蛋白原之间也无统计学意义。结论1.我们的研究结果表明,对于预测膀胱肿瘤患者的临床病理结果,血清胱抑素C水平并不是一个很好的生物标志物。2.胱抑素C可以作为肾功能下降的敏感指标。3.随年龄增加的胱抑素C浓度的增加只是部分依赖于年龄相关的肾小球滤过率的降低。4.在研究胱抑素C时,排除肾功能降低对胱抑素C的影响,然后在亚分组中研究是非常必要的。
【学位单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R737.14
【部分图文】：
图１：?ＧＦＲ?２９０?ｍｇ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２组年老患者（６０岁以上）血清胱抑素Ｃ的水平比年??轻患者高（６０岁以下）（Ｐ＝?０．０００）。男性血清中血清ｃ－ｃ的水平比女性患者高??（Ｐ＝０．０丨２）。血清纤维蛋Ｈ原（ＰＦＬ＜２．８８ｇ／Ｌ）的患者平均胱抑素Ｃ水平显著低于??血清纤维蛋白原（ＰＦＬ彡２．８８／Ｌ）的患者（Ｐ＝０．０２３）??
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