PPARδ通过抑制线粒体自噬增强肿瘤细胞的瓦伯格效应

发布时间：2021-01-19 03:31

　　肿瘤细胞通过抑制线粒体自噬从而维持异常线粒体积累,这会增强肿瘤细胞糖酵解途径（Warburg effect,瓦伯格效应）,然而这一机制目前依然不清楚。本研究发现PPARδ含有LIR（LC3结合区域）结构域。免疫沉淀分析发现PPARδ-LIR结构域能绑定LC3B。此外,PPARδ-LIR结构域能促进肿瘤细胞葡萄糖摄入,这与PPARδ-LIR结构域抑制线粒体自噬相关蛋白表达有关。相反,PPARδ基因沉默或PPARδ/Y42R突变体能减轻这一现象。PPARδ抑制肿瘤细胞线粒体自噬,从而促进肿瘤生长,主要研究结果如下:1、PPARδ含有LIR结构域,PPARδ-LIR结构域绑定LC3B,而突变体PPARδ/Y42R能减轻这一现象。2、PPARδ增加葡萄糖的吸收、消耗以及乳酸的释放,相反其突变体PPARδ/Y42R能减弱PPARδ这一作用。3、PPARδ增加线粒体蛋白COXⅡ、Tom20表达水平和线粒体DNA含量,即PPARδ抑制线粒体自噬,而突变体PPARδ/Y42R不抑制线粒体自噬。4、蛋白免疫印迹分析发现PPARδ抑制线粒体自噬相关蛋白PINK1、Park2的表达。相反,PPARδ基因沉默... 

【文章来源】：江苏大学江苏省

【文章页数】：79 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

哺乳动物自噬途径概述[68]

PPAR 通过抑制线粒体自噬增强肿瘤细胞的瓦伯格效应细胞中的其他线粒体融合，从而允许带有野生型 DNA 的线粒体通过共享来弥补突变线粒体的缺陷[81, 82]。融合使线粒体通过共享构件来弥补彼此，从而在压力面前保持能量输出。然而，当达到一定的损伤阈值时，线粒通过自噬而被彻底消除。分裂除了调节线粒体的形态和促进线粒体的运输会将受损最严重的线粒体分离开来，以维护线粒体网络的健康。线粒体的融合无形中维护了细胞正常的能量代谢，维持了内环境稳态。

常的线粒体介导线粒体质量监控途径，以保持细胞器种群的保真度。Park至解偶联的线粒体以及和 Parkin 介导的自噬都需要 PINK1 的活性。事实没有线粒体解偶联的情况下，PINK1 的异位表达或实验诱导 PINK1 在线的积累[102]足以诱导 Parkin 易位和线粒体自噬。最近相关研究报道 NIX 能鼠胚胎成纤维细胞中 Parkin 易位和 Parkin 所介导的线粒体自噬[103]。由 P集后引发的线粒体自噬被认为涉及 Parkin 介导的线粒体底物泛素化；确rkin 所具备的 E3 泛素连接酶活性可以促进其转移至线粒体表面[104]。此外CP 诱导解偶联后，Parkin 泛素化线粒体底物[104-108]，线粒体底物被泛素 位赖氨酸（Lys）处出现多聚泛素链[107, 108]，而这些链通常与信号有关，体降解无关。与此同时，泛素结合的适配体 p62 在 Parkin 介导泛素化后线粒体上，p62 不仅通过和其他 p62 分子结合聚集泛素化蛋白质，还能通3 结合将泛素化货物募集至自噬体。经过一系列的蛋白互作和信号转导实自噬途径清除细胞内受损或衰老的线粒体。


本文编号：2986249