TGF-β反式激活EGFR信号通路促进乳腺癌侵袭转移的分子机制研究
发布时间：2021-01-26 21:24
目的:乳腺癌是目前公认的严重危害女性健康的恶性肿瘤,易导致肿瘤患者的死亡。目前针对乳腺癌发生发展的分子机制不详,但是已有大量证据表明细胞内多条信号传导通路的异常激活与肿瘤的发生发展密切相关。其中关系最为密切的信号通路为转化生长因子（Transforming Growth Factor-beta,TGF-β）和表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）介导的信号通路。TGF-β信号通路在乳腺癌发生的早期能够抑制细胞增殖并促进细胞凋亡,但是随着肿瘤恶性程度的增加,TGF-β则表现为促进肿瘤进展和恶化。TGF-β在肿瘤发展过程中的这种双重作用被称为“TGF-β悖论”,但是TGF-β从肿瘤抑制转化为肿瘤促进的机制目前尚不明确。在本次研究中,我们首先分析了乳腺癌组织样本中TGF-β的表达与临床病理学特征及与患者预后的关系,同时分析了TGF-β和EGFR的表达相关性及与患者预后的关系,然后采用一系列分子生物学和细胞生物学实验技术并结合生物信息分析和免疫缺陷小鼠转移模型,探究TGF-β反式激活EGFR信号通路促进乳腺癌细胞侵袭、转移的分子机制。方法...
【文章来源】：天津医科大学天津市 211工程院校
【文章页数】：117 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
TGF-β表达和乳腺癌的侵袭程度有关
图 1.2 乳腺癌中 TGF-β 高表达的患者预后差Kaplan-Meier 法进行生存分析。 总生存率 OS 和无病生存率 DFS 分别显示了 TGF-β 高表达组的预后较差（OS P=0.015； DFS P=0.017）。1.2.4 乳腺癌组织中 TGF-β 与 EGFR 表达呈正相关TGF-β 在肿瘤进展中发挥双重调控作用，随着肿瘤恶性程度的增加，TGF-β起到正向的促进作用，尤其在乳腺癌的多种细胞模型中均被证实。在本次研究中我们发现 TGF-β 高表达乳腺癌患者出现不良预后。但是 TGF-β 由肿瘤抑制转换为肿瘤促进的分子机制不详。 近年来，我们发现针对两种信号通路交互作用的研究较多，且发现 TGF-β 可与多条信号通路产生交互作用。其中多篇文献报道， TGF-β 可以反式激活 EGFR 信号通路。但是在乳腺癌中 TGF-β 与 EGFR 表达的相关性至今未见相关报道。因此，在本次研究中，我们通过免疫组织化学染色分析了 67 例乳腺癌组织样本，探究 TGF-β 与 EGFR 表达的相关性。如表1.2 和图 1.3 中，67 例乳腺癌肿瘤组织样本中有 40 例是 TGF-β 阳性表达，所占比例为 59.7%，而 EGFR 高表达的所占比例为 37.3%，即在 67 例乳腺癌样本中
图 1.3 人乳腺癌组织样本中 TGF-β 与 EGFR 表达呈正相关免疫组织化学染色检测乳腺导管癌中 TGF-β 与 EGFR 的表达。标本 1 代表TGF-β 与 EGFR 阳性表达；标本 2 代表 TGF-β 与 EGFR 阴性表达。1.2.5 TGF-β 与 EGFR 高表达与乳腺癌患者的不良预后有关多种肿瘤包括乳腺癌中发现 EGFR 高表达后促进了肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移能力。已有文献报道 EGFR 在乳腺癌中与肿瘤的侵袭和患者的不良预后相关[37, 38]。我们的研究发现 TGF-β 与 EGFR 表达呈正相关，随即我们分析了TGF-β 与 EGFR 双阳性表达与患者的总生存率和无病生存率的关系。研究发现，TGF-β 与 EGFR 均为阳性表达的患者，其总生存率和无病生存率均较低，即患者出现不良预后（图 1.4）。以上结果说明 TGF-β 与 EGFR 双阳性表达可以作为乳腺癌肿瘤患者不良预后的标志。
本文编号：3001837
【文章来源】：天津医科大学天津市 211工程院校
【文章页数】：117 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
TGF-β表达和乳腺癌的侵袭程度有关
图 1.2 乳腺癌中 TGF-β 高表达的患者预后差Kaplan-Meier 法进行生存分析。 总生存率 OS 和无病生存率 DFS 分别显示了 TGF-β 高表达组的预后较差（OS P=0.015； DFS P=0.017）。1.2.4 乳腺癌组织中 TGF-β 与 EGFR 表达呈正相关TGF-β 在肿瘤进展中发挥双重调控作用，随着肿瘤恶性程度的增加，TGF-β起到正向的促进作用，尤其在乳腺癌的多种细胞模型中均被证实。在本次研究中我们发现 TGF-β 高表达乳腺癌患者出现不良预后。但是 TGF-β 由肿瘤抑制转换为肿瘤促进的分子机制不详。 近年来，我们发现针对两种信号通路交互作用的研究较多，且发现 TGF-β 可与多条信号通路产生交互作用。其中多篇文献报道， TGF-β 可以反式激活 EGFR 信号通路。但是在乳腺癌中 TGF-β 与 EGFR 表达的相关性至今未见相关报道。因此，在本次研究中，我们通过免疫组织化学染色分析了 67 例乳腺癌组织样本，探究 TGF-β 与 EGFR 表达的相关性。如表1.2 和图 1.3 中，67 例乳腺癌肿瘤组织样本中有 40 例是 TGF-β 阳性表达，所占比例为 59.7%，而 EGFR 高表达的所占比例为 37.3%，即在 67 例乳腺癌样本中
图 1.3 人乳腺癌组织样本中 TGF-β 与 EGFR 表达呈正相关免疫组织化学染色检测乳腺导管癌中 TGF-β 与 EGFR 的表达。标本 1 代表TGF-β 与 EGFR 阳性表达；标本 2 代表 TGF-β 与 EGFR 阴性表达。1.2.5 TGF-β 与 EGFR 高表达与乳腺癌患者的不良预后有关多种肿瘤包括乳腺癌中发现 EGFR 高表达后促进了肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移能力。已有文献报道 EGFR 在乳腺癌中与肿瘤的侵袭和患者的不良预后相关[37, 38]。我们的研究发现 TGF-β 与 EGFR 表达呈正相关，随即我们分析了TGF-β 与 EGFR 双阳性表达与患者的总生存率和无病生存率的关系。研究发现，TGF-β 与 EGFR 均为阳性表达的患者，其总生存率和无病生存率均较低，即患者出现不良预后（图 1.4）。以上结果说明 TGF-β 与 EGFR 双阳性表达可以作为乳腺癌肿瘤患者不良预后的标志。
本文编号：3001837
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