基于单样本节点熵的肿瘤恶化临界信号识别模型的建立及在动态网络标志物挖掘中的应用
发布时间：2021-03-15 11:17
大多进展期恶性肿瘤五年存活率较低。若能尽早识别、诊断并进行干预,可极大地提高患者的生存率。在癌症的进展过程中,通常会存在一个恶化前的临界状态。这个阶段很难被发现,但该阶段分割了癌症的平稳期和进展期。该时期提供了一个临床治疗的时间窗口,为药物研究提供重要线索。然而,如何从混杂的癌症临床数据中识别这个重要阶段仍然是一个挑战。在本研究中,我们成功地建立了一种基于单样本节点熵的算法模型,并进行了对公开的TCGA癌症RNA测序数据的挖掘。综合整个过程,研究结果如下:（1）本研究利用基因间相互作用网络构成的信号传递网络,在已有的动态网络生物标志物计算框架的基础上,基于信息学中的熵的概念建立了一种新型的单样本模型。该模型预期能够基于单个癌症样本的时间序列数据找到恶化前的关键时期,挖掘推动疾病越过该临界时期的生物学机制;（2）本研究通过在模拟数据数据集中验证了模型的可用性。同时,在4个癌症队列数据中我们确认了癌症发展的临界时期以及临界时期对病人生存率的关联;（3）本研究还与差异分析的结果进行了对比分析,发现利用节点熵挖掘的核心基因大多在重要的癌症相关信号通路中占据上游,而同通路中的差异基因则存在于下游...
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：85 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
单样本节点熵的详细构建方法及其应用
华南理工大学硕士学位论文22第3章结果与分析3.1模型可用性评估如图3-1所示，利用在方法中设计的16节点小网络，我们对本研究设计的模型进行了最基础的可用性验证。根据预期，在参数p=0时，单样本节点熵的模型应当能够检测到系统临界点的到来。在实际的数值实验中，我们也成功得到了与预期一致的结果，如图3-2a和图3-2b所展示的，我们既能够在理论临界值到来时灵敏地检测到节点熵得分曲线的陡增，还能够在小网络中得到一个局部的高熵子网络。能够观测到局部网络的熵的得分迅速增加，是因为当系统接近临界点时，这个局部网络中的节点在这个以强烈的集体波动的方式在剧烈波动。这种临界点的显著变化，即使在如此微小的网络中，我们的模型也能准确地检测到这种显著的变化，从而定量地提供了一个识别临界点即将到来的分数。此外，从图3-2b可以看出，当系统处于临界点之前和临界点之后的状态时，局部网络的熵得分均处于较低水平，表示该局部网络没有大的信号波动，但是在临界时期，该局部网络的动态就发生了明显的变化。因此，数值模拟模型说明本研究中建立的方法能够准确地检测到网络系统处于临界过渡状态时的预警信号。图3-1数值实验验证网络
第3章结果23图3-2单样本节点熵模型地可用性验证因此，通过自行设计的小型模拟基因互作网络，本研究中的方法在数值实验中成功地进行了验证，这足以充分说明本研究建立的模型的可用性。因此，下面就需要对实际TCGA数据进行分析，以量化识别可能存在的临界时期以及挖掘癌症发展中的发挥重要作用的核心基因。3.2多种癌症恶化前临界时期识别在数值模拟实验之后，为了验证单样本节点熵方法在确定疾病发生或恶化前的临界状态的有效性。我们将本研究中建立的模型应用在四个不同的肿瘤队列数据集上。如图3-3中所示，本研究成功地在每一个种类的TCGA癌症队列数据中都检测到了临界点，这样的结果再次证明了本研究设计的模型的可用性，它能够基于转录组队列数据成功识别癌症临床发展时期中的临界点。这意味着，在常规的癌症研究中，我们可能忽视了在癌症发展过程中存在的这样隐藏的关键时期，这也是采用隐马尔可夫来建立模型的优势，它使得我们能够求解出这样的隐藏的时序状态的传递链。在本研究的结果中，使用TNM分期作为时间点时，我们识别出的临界点分别处于食道癌临床分期的ⅢA期,头颈部鳞状细胞癌临床分期的II期，直肠腺癌临床时期的III期，以及子宫体子宫内膜癌临床时期的IIB期。我们注意到，根据美国癌症联合会给出的临床参考手册，这些临界时期均对应了重要的临床意义[54]。具体来说，食道癌的IIIA期被认为肿瘤原发部位浸润了纤维膜，以及出现了1-2个区域的淋巴结转移；头颈部鳞状细胞癌的II期被认为已经出现超过2mm的深度浸润或者出现神经周围浸
【参考文献】：
期刊论文
[1]Therapeutic strategies for the costimulatory molecule OX40 in T-cell-mediated immunity[J]. Yu Fu,Qing Lin,Zhirong Zhang,Ling Zhang. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2020(03)
[2]Targeting ERK,an Achilles’ Heel of the MAPK pathway,in cancer therapy[J]. Feifei Liu,Xiaotong Yang,Meiyu Geng,Min Huang. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2018(04)
[3]CKS2在结直肠癌中的表达和临床意义[J]. 叶光耀,俞旻皓,钟鸣. 胃肠病学. 2013(03)
本文编号：3084084
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：85 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
单样本节点熵的详细构建方法及其应用
华南理工大学硕士学位论文22第3章结果与分析3.1模型可用性评估如图3-1所示，利用在方法中设计的16节点小网络，我们对本研究设计的模型进行了最基础的可用性验证。根据预期，在参数p=0时，单样本节点熵的模型应当能够检测到系统临界点的到来。在实际的数值实验中，我们也成功得到了与预期一致的结果，如图3-2a和图3-2b所展示的，我们既能够在理论临界值到来时灵敏地检测到节点熵得分曲线的陡增，还能够在小网络中得到一个局部的高熵子网络。能够观测到局部网络的熵的得分迅速增加，是因为当系统接近临界点时，这个局部网络中的节点在这个以强烈的集体波动的方式在剧烈波动。这种临界点的显著变化，即使在如此微小的网络中，我们的模型也能准确地检测到这种显著的变化，从而定量地提供了一个识别临界点即将到来的分数。此外，从图3-2b可以看出，当系统处于临界点之前和临界点之后的状态时，局部网络的熵得分均处于较低水平，表示该局部网络没有大的信号波动，但是在临界时期，该局部网络的动态就发生了明显的变化。因此，数值模拟模型说明本研究中建立的方法能够准确地检测到网络系统处于临界过渡状态时的预警信号。图3-1数值实验验证网络
第3章结果23图3-2单样本节点熵模型地可用性验证因此，通过自行设计的小型模拟基因互作网络，本研究中的方法在数值实验中成功地进行了验证，这足以充分说明本研究建立的模型的可用性。因此，下面就需要对实际TCGA数据进行分析，以量化识别可能存在的临界时期以及挖掘癌症发展中的发挥重要作用的核心基因。3.2多种癌症恶化前临界时期识别在数值模拟实验之后，为了验证单样本节点熵方法在确定疾病发生或恶化前的临界状态的有效性。我们将本研究中建立的模型应用在四个不同的肿瘤队列数据集上。如图3-3中所示，本研究成功地在每一个种类的TCGA癌症队列数据中都检测到了临界点，这样的结果再次证明了本研究设计的模型的可用性，它能够基于转录组队列数据成功识别癌症临床发展时期中的临界点。这意味着，在常规的癌症研究中，我们可能忽视了在癌症发展过程中存在的这样隐藏的关键时期，这也是采用隐马尔可夫来建立模型的优势，它使得我们能够求解出这样的隐藏的时序状态的传递链。在本研究的结果中，使用TNM分期作为时间点时，我们识别出的临界点分别处于食道癌临床分期的ⅢA期,头颈部鳞状细胞癌临床分期的II期，直肠腺癌临床时期的III期，以及子宫体子宫内膜癌临床时期的IIB期。我们注意到，根据美国癌症联合会给出的临床参考手册，这些临界时期均对应了重要的临床意义[54]。具体来说，食道癌的IIIA期被认为肿瘤原发部位浸润了纤维膜，以及出现了1-2个区域的淋巴结转移；头颈部鳞状细胞癌的II期被认为已经出现超过2mm的深度浸润或者出现神经周围浸
【参考文献】：
期刊论文
[1]Therapeutic strategies for the costimulatory molecule OX40 in T-cell-mediated immunity[J]. Yu Fu,Qing Lin,Zhirong Zhang,Ling Zhang. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2020(03)
[2]Targeting ERK,an Achilles’ Heel of the MAPK pathway,in cancer therapy[J]. Feifei Liu,Xiaotong Yang,Meiyu Geng,Min Huang. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2018(04)
[3]CKS2在结直肠癌中的表达和临床意义[J]. 叶光耀,俞旻皓,钟鸣. 胃肠病学. 2013(03)
本文编号：3084084
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/zlx/3084084.html
