草酰乙酸通过逆转Warburg效应诱导肝癌细胞凋亡的分子机理研究
发布时间：2021-03-19 10:38
背景:肝癌,是一种生存期较短,致死率较高,治疗方法选择困难,术后容易复发的一种恶性肿瘤。目前对肝癌的主要治疗手段是手术治疗、放射性治疗和化学药物治疗。由于肝癌早期临床症状隐匿,不易在早期诊断,所以确诊时往往已达到晚期并发生转移。同时因缺乏有效的治疗药物和手段,即便是手术切除后仍容易复发,因而肝癌的治疗效果并不是很理想。如今,随着癌症的基础研究和临床研究的不断进展,生物治疗已成为继手术治疗、放疗和化疗后第四种肿瘤治疗模式。生物治疗主要包括分子靶向治疗、基因治疗、免疫治疗等等,本文则是针对肿瘤特殊的代谢方式,通过对肿瘤代谢方式的干预和转变,从而起到抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡的效果。糖代谢异常是肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特征,肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下,仍然依赖于糖酵解生成乳酸的方式进行无氧供能。被人称为Warburg效应。Warburg一方面揭示了肿瘤细胞特异的代谢特点,另一方面认为肿瘤细胞之所以表现为特殊的有氧糖酵解是因为肿瘤细胞的线粒体出现了不可逆的损伤。针对Warburg这个观点,越来越多的研究提出了不同的见解。人们发现并不是所有的肿瘤细胞都表现Warburg效应,...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：111 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
糖酵解过程
图 1.2：电子传递链Fig.1.2 Electron transfer chain通常情况下，正常细胞的能量代谢主要是葡萄糖在线粒体内进行氧化磷酸化(OXPHOS)供能。这种代谢方式既经济又高效。但是，众所周知肿瘤细胞能量代谢的特点表现在即使在氧气充足的情况下，依然活跃地大量摄取葡萄糖，进行有氧糖酵解 (aerobic glycolysis）。肿瘤细胞之所以选择效率低的糖酵解作为主要的能量供应方式，除了为了满足自身旺盛的增殖所需的能量以外，Warburg 认为肿瘤细胞线粒体功能出现不可逆转的损伤，这也是肿瘤细胞 OXPHOS 水平低的原因[78, 79]。但对这一观点目前有不同的看法。丙酮酸进入线粒体出现障碍、TCA循环缺失、线粒体拷贝数减少、ATP 合成酶失活、大量活性氧的产生等都会引起肿瘤细胞线粒体功能的障碍而非线粒体出现不可逆转的损伤。同时，一些报道发现，不同组织，不同分化程度的肿瘤细胞，其代谢方式并不是单一的通过糖酵解
表皮生长因子受体（EGFR）属于受体酪氨酸激酶的跨膜糖蛋白，大小为1EGFR 家族包括 EGFR（HER-1）、HER-2、 HER-3、HER-4 四种同源受体定位于细胞膜上[91]。EGFR 分布广泛主要在哺乳动物表皮细胞膜和胞质中表达。EGFR 在细胞增殖和其他生理功能上起到重要作用。EGFR 的前体为1210 个氨基酸残基的单一多肽链，经过剪切加工切掉 N 端 24 个氨基酸，因熟的 EGFR 含有 1186 个氨基酸残基。EGFR 结构可分 3 个部分即胞外区、区和胞内区（图 1.3）[92]。胞外区由氨基端的 621 个氨基酸构成，包括了 L2、CR1、CR2 四个结构域。CR1 和 CR2 区富含半胱氨酸，其半胱氨酸含达 10%；L1 和 L2 区是富含亮氨酸，EGFR 的配体以氢键和疏水键结合于 LL2 结构域，该区域对 EGF 高度亲和。跨膜区由 23 个氨基酸残基构成 α 螺结构的疏水区，在胞膜上固定受体的作用。胞内区的542个氨基酸包括3个亚分别为近膜区、酪氨酸激酶亚区和 c 末端。胞内区具有 ATP 结合位点和酪激酶区，酪氨酸激酶的活性调控着细胞的增殖和分化[93-95]。
本文编号：3089448
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：111 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
糖酵解过程
图 1.2：电子传递链Fig.1.2 Electron transfer chain通常情况下，正常细胞的能量代谢主要是葡萄糖在线粒体内进行氧化磷酸化(OXPHOS)供能。这种代谢方式既经济又高效。但是，众所周知肿瘤细胞能量代谢的特点表现在即使在氧气充足的情况下，依然活跃地大量摄取葡萄糖，进行有氧糖酵解 (aerobic glycolysis）。肿瘤细胞之所以选择效率低的糖酵解作为主要的能量供应方式，除了为了满足自身旺盛的增殖所需的能量以外，Warburg 认为肿瘤细胞线粒体功能出现不可逆转的损伤，这也是肿瘤细胞 OXPHOS 水平低的原因[78, 79]。但对这一观点目前有不同的看法。丙酮酸进入线粒体出现障碍、TCA循环缺失、线粒体拷贝数减少、ATP 合成酶失活、大量活性氧的产生等都会引起肿瘤细胞线粒体功能的障碍而非线粒体出现不可逆转的损伤。同时，一些报道发现，不同组织，不同分化程度的肿瘤细胞，其代谢方式并不是单一的通过糖酵解
表皮生长因子受体（EGFR）属于受体酪氨酸激酶的跨膜糖蛋白，大小为1EGFR 家族包括 EGFR（HER-1）、HER-2、 HER-3、HER-4 四种同源受体定位于细胞膜上[91]。EGFR 分布广泛主要在哺乳动物表皮细胞膜和胞质中表达。EGFR 在细胞增殖和其他生理功能上起到重要作用。EGFR 的前体为1210 个氨基酸残基的单一多肽链，经过剪切加工切掉 N 端 24 个氨基酸，因熟的 EGFR 含有 1186 个氨基酸残基。EGFR 结构可分 3 个部分即胞外区、区和胞内区（图 1.3）[92]。胞外区由氨基端的 621 个氨基酸构成，包括了 L2、CR1、CR2 四个结构域。CR1 和 CR2 区富含半胱氨酸，其半胱氨酸含达 10%；L1 和 L2 区是富含亮氨酸，EGFR 的配体以氢键和疏水键结合于 LL2 结构域，该区域对 EGF 高度亲和。跨膜区由 23 个氨基酸残基构成 α 螺结构的疏水区，在胞膜上固定受体的作用。胞内区的542个氨基酸包括3个亚分别为近膜区、酪氨酸激酶亚区和 c 末端。胞内区具有 ATP 结合位点和酪激酶区，酪氨酸激酶的活性调控着细胞的增殖和分化[93-95]。
本文编号：3089448
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