通过调控肿瘤代谢增强T细胞抗肿瘤活性
发布时间：2021-03-29 03:05
肿瘤免疫治疗是一种新型的癌症治疗方法。然而,现阶段肿瘤免疫疗法的临床响应率低等问题严重制约了其进一步应用。其根本原因在于肿瘤组织免疫抑制微环境限制了T细胞的抗肿瘤活性,而肿瘤组织代谢改变在肿瘤免疫抑制微环境形成过程中起关键作用。本文重点总结了通过调控肿瘤的有氧糖酵解、氨基酸代谢和脂肪酸代谢增强T细胞的抗肿瘤活性。最后,提出当前肿瘤代谢调控研究方面仍然存在的问题,并对纳米载体在肿瘤代谢领域的发展前景进行了展望。
【文章来源】：应用化学. 2020,37(09)北大核心CSCD
【文章页数】：8 页
【部分图文】：
高增殖细胞中的基本代谢途径(左),谷氨酰胺抑制的MC38癌细胞代谢途径(中)和谷氨酰胺抑制的效应CD8+ T细胞代谢途径(右)示意图[33]。 版权所有2019,Science
精氨酸是一种半必需氨基酸,补充精氨酸可以减少肿瘤蛋白质的合成,并通过对肿瘤的识别和增强抗肿瘤反应来抑制肿瘤的发生和发展。 研究发现,精氨酸代谢在T细胞激活和调节免疫反应中具有重要作用[34]。 骨髓源性抑制细胞是诱发肿瘤T细胞抑制的主要介质[35],其产生的精氨酸酶I增加了L-精氨酸的代谢,从而抑制了T细胞的抗肿瘤活性[36]。 Norian等[37]也发现肿瘤浸润调节树突状细胞通过L-精氨酸代谢抑制CD8+ T细胞抗肿瘤活性。 在临床研究中,聚乙二醇化精氨酸脱氨酶(ADI-PEG 20)可以分解精氨酸,在精氨酸营养不良性癌症的得到了广泛的应用,并且具有良好的耐受性。 因为很多癌细胞缺乏用于合成精氨酸的精氨琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase),而正常细胞不缺乏这种酶(图3)。 Brin等[38]发现ADI-PEG 20在小鼠黑色素瘤模型和结肠癌模型中均可诱导肿瘤T细胞浸润,并作为单一药物或与PD-1抗体联合抑制肿瘤生长。 Geiger等[39]也发现提高L-精氨酸水平可诱导活化T细胞的整体代谢变化,包括从糖酵解转变为氧化磷酸化,并促进具有更高生存能力和抗肿瘤活性的中枢记忆样细胞的生成。 文中确定了3种转录调节因子,它们能感应L-精氨酸水平并促进T细胞存活。 因此,细胞内L-精氨酸浓度直接影响T细胞的代谢适应度、生存能力和抗肿瘤活性。除谷氨酰胺和精氨酸外,很多其他氨基酸代谢对肿瘤也有一定影响,如肿瘤一碳代谢途径。肿瘤细胞通过丝氨酸、甘氨酸、蛋氨酸等代谢产生含一个碳原子的基团,并利用它们合成重要的代谢前体,为生物合成提供能量和碳原子,以及调控转录水平和mRNA表达等。 Ron-Harel等[40]揭示了线粒体的生物起源和蛋白质组重建可以促进一碳代谢用于T细胞活化,而抑制线粒体一碳代谢则会损害T细胞存活和抗原特异性T细胞丰度。 因此,其他氨基酸的代谢对于T细胞抗肿瘤活性的影响也至关重要。
脂肪酸可以储能,也可以分解供能,并且作为合成生物膜和信号分子的主要物质促进肿瘤细胞增殖。 脂肪酸代谢作为肿瘤细胞代谢的一种重要途径,其来源主要为内源性从头合成[41]。 目前,脂肪酸代谢失调被认为是包括乳腺癌在内的许多癌症恶性转化的一个标志[42],脂肪酸氧化也是前列腺癌主要的生物能量供应途径[43]。 Clement等[44]发现脂肪细胞胞外囊泡会携带酶和脂肪酸刺激黑色素瘤细胞的脂肪酸氧化和迁移,因此脂肪细胞和肿瘤细胞之间存在代谢合作(图4)。 Pearce等[45]发现通过调节脂肪酸代谢可以增强CD8+ T细胞的记忆效应。 Pacella等[46]发现在肿瘤微环境中Tregs依赖于脂肪酸代谢来补充能量。 在小鼠结肠癌模型中,肿瘤浸润Tregs内脂肪酸积累,而且脂肪酸合成促进了肿瘤内Tregs扩张,抑制T细胞抗肿瘤活性。 Zhang等[47]发现在小鼠黑色素瘤模型中,当CD8+ T细胞同时处于低糖和低氧环境时会增加脂肪酸分解,提高其延缓肿瘤进展的能力,并且联合PD-1抗体可以获得更好的抗肿瘤效果。 Zhang等[48]也在肥胖小鼠乳腺癌肿瘤模型中通过使用脂肪酸氧化抑制剂抑制脂肪酸氧化,从而增强CD8+ T细胞功能,抑制乳腺癌的发展。3 结论和展望
【参考文献】：
期刊论文
[1]基于荧光效应的小分子抗癌药物释放体系研究进展[J]. 张继东,李家源,金华峰. 应用化学. 2019(07)
[2]Local T regulatory cells depletion by an integrated nanodrug system for efficient chem-immunotherapy of tumor[J]. Fan Gao,Qian Cheng,Miao-Deng Liu,Lei Rong,Chuan-Jun Liu,Xian-Zheng Zhang. Science China（Chemistry）. 2019(09)
[3]血红蛋白/光敏剂复合药物体系用于光动力治疗[J]. 王玉鹏,周东方,程延祥,黄宇彬. 应用化学. 2018(12)
[4]聚苯丙氨酸修饰低分子量聚乙烯亚胺制备高效基因载体[J]. 林琳,郭兆培,陈杰,田华雨,陈学思. 高分子学报. 2017(02)
[5]Polyglutamic Acid Based Polyanionic Shielding System for Polycationic Gene Carriers[J]. Jia-liang Xia,田华雨,Jie Chen,Zhao-pei Guo,Lin Lin,Hong-yan Yang,Zong-cai Feng. Chinese Journal of Polymer Science. 2016(03)
[6]Tumor immune microenvironment characterization and response to anti-PD-1 therapy[J]. Mariacarmela Santarpia,Niki Karachaliou. Cancer Biology & Medicine. 2015(02)
本文编号：3106776
【文章来源】：应用化学. 2020,37(09)北大核心CSCD
【文章页数】：8 页
【部分图文】：
高增殖细胞中的基本代谢途径(左),谷氨酰胺抑制的MC38癌细胞代谢途径(中)和谷氨酰胺抑制的效应CD8+ T细胞代谢途径(右)示意图[33]。 版权所有2019,Science
精氨酸是一种半必需氨基酸,补充精氨酸可以减少肿瘤蛋白质的合成,并通过对肿瘤的识别和增强抗肿瘤反应来抑制肿瘤的发生和发展。 研究发现,精氨酸代谢在T细胞激活和调节免疫反应中具有重要作用[34]。 骨髓源性抑制细胞是诱发肿瘤T细胞抑制的主要介质[35],其产生的精氨酸酶I增加了L-精氨酸的代谢,从而抑制了T细胞的抗肿瘤活性[36]。 Norian等[37]也发现肿瘤浸润调节树突状细胞通过L-精氨酸代谢抑制CD8+ T细胞抗肿瘤活性。 在临床研究中,聚乙二醇化精氨酸脱氨酶(ADI-PEG 20)可以分解精氨酸,在精氨酸营养不良性癌症的得到了广泛的应用,并且具有良好的耐受性。 因为很多癌细胞缺乏用于合成精氨酸的精氨琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase),而正常细胞不缺乏这种酶(图3)。 Brin等[38]发现ADI-PEG 20在小鼠黑色素瘤模型和结肠癌模型中均可诱导肿瘤T细胞浸润,并作为单一药物或与PD-1抗体联合抑制肿瘤生长。 Geiger等[39]也发现提高L-精氨酸水平可诱导活化T细胞的整体代谢变化,包括从糖酵解转变为氧化磷酸化,并促进具有更高生存能力和抗肿瘤活性的中枢记忆样细胞的生成。 文中确定了3种转录调节因子,它们能感应L-精氨酸水平并促进T细胞存活。 因此,细胞内L-精氨酸浓度直接影响T细胞的代谢适应度、生存能力和抗肿瘤活性。除谷氨酰胺和精氨酸外,很多其他氨基酸代谢对肿瘤也有一定影响,如肿瘤一碳代谢途径。肿瘤细胞通过丝氨酸、甘氨酸、蛋氨酸等代谢产生含一个碳原子的基团,并利用它们合成重要的代谢前体,为生物合成提供能量和碳原子,以及调控转录水平和mRNA表达等。 Ron-Harel等[40]揭示了线粒体的生物起源和蛋白质组重建可以促进一碳代谢用于T细胞活化,而抑制线粒体一碳代谢则会损害T细胞存活和抗原特异性T细胞丰度。 因此,其他氨基酸的代谢对于T细胞抗肿瘤活性的影响也至关重要。
脂肪酸可以储能,也可以分解供能,并且作为合成生物膜和信号分子的主要物质促进肿瘤细胞增殖。 脂肪酸代谢作为肿瘤细胞代谢的一种重要途径,其来源主要为内源性从头合成[41]。 目前,脂肪酸代谢失调被认为是包括乳腺癌在内的许多癌症恶性转化的一个标志[42],脂肪酸氧化也是前列腺癌主要的生物能量供应途径[43]。 Clement等[44]发现脂肪细胞胞外囊泡会携带酶和脂肪酸刺激黑色素瘤细胞的脂肪酸氧化和迁移,因此脂肪细胞和肿瘤细胞之间存在代谢合作(图4)。 Pearce等[45]发现通过调节脂肪酸代谢可以增强CD8+ T细胞的记忆效应。 Pacella等[46]发现在肿瘤微环境中Tregs依赖于脂肪酸代谢来补充能量。 在小鼠结肠癌模型中,肿瘤浸润Tregs内脂肪酸积累,而且脂肪酸合成促进了肿瘤内Tregs扩张,抑制T细胞抗肿瘤活性。 Zhang等[47]发现在小鼠黑色素瘤模型中,当CD8+ T细胞同时处于低糖和低氧环境时会增加脂肪酸分解,提高其延缓肿瘤进展的能力,并且联合PD-1抗体可以获得更好的抗肿瘤效果。 Zhang等[48]也在肥胖小鼠乳腺癌肿瘤模型中通过使用脂肪酸氧化抑制剂抑制脂肪酸氧化,从而增强CD8+ T细胞功能,抑制乳腺癌的发展。3 结论和展望
【参考文献】：
期刊论文
[1]基于荧光效应的小分子抗癌药物释放体系研究进展[J]. 张继东,李家源,金华峰. 应用化学. 2019(07)
[2]Local T regulatory cells depletion by an integrated nanodrug system for efficient chem-immunotherapy of tumor[J]. Fan Gao,Qian Cheng,Miao-Deng Liu,Lei Rong,Chuan-Jun Liu,Xian-Zheng Zhang. Science China（Chemistry）. 2019(09)
[3]血红蛋白/光敏剂复合药物体系用于光动力治疗[J]. 王玉鹏,周东方,程延祥,黄宇彬. 应用化学. 2018(12)
[4]聚苯丙氨酸修饰低分子量聚乙烯亚胺制备高效基因载体[J]. 林琳,郭兆培,陈杰,田华雨,陈学思. 高分子学报. 2017(02)
[5]Polyglutamic Acid Based Polyanionic Shielding System for Polycationic Gene Carriers[J]. Jia-liang Xia,田华雨,Jie Chen,Zhao-pei Guo,Lin Lin,Hong-yan Yang,Zong-cai Feng. Chinese Journal of Polymer Science. 2016(03)
[6]Tumor immune microenvironment characterization and response to anti-PD-1 therapy[J]. Mariacarmela Santarpia,Niki Karachaliou. Cancer Biology & Medicine. 2015(02)
本文编号：3106776
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