PLK1抑制剂对小细胞肺癌的抑瘤作用及逆转化疗耐药的研究

发布时间：2021-04-09 03:58

　　小细胞肺癌是一种神经内分泌肿瘤,约占肺癌的15%-20%。由于生长迅速、恶性程度高、肿瘤转移早,小细胞肺癌患者的预后往往不佳,约三分之二的患者确诊时已发生远处转移,5年生存率仅5%-7%。尽管小细胞肺癌对化疗十分敏感,但是绝大多数的患者在两年内死于疾病的复发转移。同时,复发性小细胞肺癌大多对铂类耐药,二线及以上的治疗方案效果并不令人满意。因此,探索更有效的治疗方案以及克服化疗耐药,对改善小细胞肺癌患者的生存至关重要。Polo样激酶1（Polo-like kinase 1,PLK1）是个高度保守的丝/苏氨酸蛋白激酶,在调节细胞周期中以及DNA损伤修复的过程中发挥重要作用。近年来多项研究表明PLK1还可能参与肿瘤的形成过程,目前已发现PLK1在多种肿瘤中高表达,且PLK1表达水平与肿瘤的恶性程度及患者的预后相关,这意味着PLK1可能成为肿瘤治疗的重要靶点。BI 6727（volasertib）是PLK1高效的特异性小分子抑制剂,通过竞争性结合PLK1的ATP结合位点从而抑制其激酶活性。在临床前研究和临床试验中BI 6727单药治疗或联合其他药物,在多种肿瘤中表现出显著的抗肿瘤活性。然而,P... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：117 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

PLK1在正常支气管上皮细胞及小细胞肺癌细胞中的表达。提取人正常支气管上皮细胞HBE及人小细胞肺癌细胞系NCI-H446、DMS 153、NCI-H69和NCI-H209的总蛋白,western blot检测其PLK1蛋白表达水平,GAPDH为上样量参照。

为了评估PLK1表达在小细胞肺癌中的临床意义,我们通过免疫组化检测小细胞肺癌患者肿瘤组织中及因良性病变手术的患者肺组织中PLK1的表达。结果显示,正常肺组织中PLK1表达阳性率为10%(2/20),小细胞肺癌组织为93.8%(45/48),二者差异具有统计学意义(P<0.001)(表1.3)。正常肺组织中,PLK1表达水平(评分)为0.24±0.44,局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)为4.11±0.31,广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)为5.04±0.41,局限期和广泛期小细胞肺癌组织的表达水平均明显高于正常肺组织(P<0.001)(图1.2)。图1.2免疫组化检测PLK1在小细胞肺癌及正常肺组织中的表达。(A)PLK1在正常肺组织中的表达;(B)PLK1在局限期小细胞肺癌组织中的表达;(C)PLK1在广泛期小细胞肺癌组织中的表达;(D)根据PLK1阳性细胞百分比及阳性细胞染色强弱对免疫组化结果进行评分。结果表示为平均值±标准差,正常肺组织20例,局限期23例,广泛期25例。放大倍数为200×,***P<0.001vs.正常肺组织。

图1.2免疫组化检测PLK1在小细胞肺癌及正常肺组织中的表达。(A)PLK1在正常肺组织中的表达;(B)PLK1在局限期小细胞肺癌组织中的表达;(C)PLK1在广泛期小细胞肺癌组织中的表达;(D)根据PLK1阳性细胞百分比及阳性细胞染色强弱对免疫组化结果进行评分。结果表示为平均值±标准差,正常肺组织20例,局限期23例,广泛期25例。放大倍数为200×,***P<0.001vs.正常肺组织。2.2.2 PLK1表达与小细胞肺癌患者病理特征之间的关系

【参考文献】：
期刊论文
[1]Overexpression of polo-like kinase1 predicts a poor prognosis in hepatocellular carcinoma patients[J]. Zi-Li He, He Zheng, Hui Lin, Xiong-Ying Miao, De-Wu Zhong, Department of Hepatobiliary Surgery, Xiangya Second Hospital, Central South University, Changsha 410011, Hunan Province, China.  World Journal of Gastroenterology. 2009(33)



本文编号：3126869