IL-6/STAT3/Jagged-l/Notch环路调控胃癌细胞赫赛汀获得性耐药

发布时间：2021-05-18 12:17

　　胃癌是世界范围内第二大常见的癌症,每年新增病例约90万。尽管过去的几十年中,胃癌的发病率和死亡率在全球大部分地区已显著下降,但是晚期胃癌病情的控制仍十分困难。赫赛汀（Herceptin）是靶向人类表皮生长因子受体2（HER2）的治疗性单克隆抗体,现为HER2阳性乳腺癌标准化治疗的一线用药。对于HER2阳性的晚期胃癌患者,赫赛汀与化疗联用亦有效。根据国际III期赫赛汀临床试验结果,胃癌患者的反应率、中位无进展生存期、中位总生存期均显示临床和统计学获益。目前,赫赛汀已被批准用于HER2阳性晚期胃癌患者的临床治疗。然而,赫赛汀耐药是乳腺癌和胃癌治疗中普遍存在的问题。HER2阳性胃癌患者约占25%,而患者对赫赛汀的反应率仅为12.8%,远低于在乳腺癌中的报道。已知的赫赛汀耐药机制主要来自乳腺癌研究的发现,包括PI3K信号通路过度活化、PTEN（磷酸酶和张力酶同源物）缺失、PI3K的催化亚基PIK3CA突变。然而,有关胃癌的赫赛汀原发性和获得性耐药机制鲜有报道。本研究中,我们通过对胃癌细胞进行梯度加压诱导,建立了赫赛汀耐药的胃癌细胞株NCI-N87-R和MKN-45-R。细胞增殖活性分析结果表明... 

【文章来源】：中国人民解放军军事科学院北京市

【文章页数】：65 页

【学位级别】：博士

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中文摘要
ABSTRACT
前言
材料与方法
    1 实验材料
        1.1 细胞系
        1.2 实验动物
        1.3 实验试剂
        1.4 主要实验器材
    2 实验方法
        2.1 细胞培养
        2.2 耐药细胞株的诱导
        2.3 细胞增殖活性分析
        2.4 Western blot
        2.5 免疫荧光染色
        2.6 半定量RT-PCR和实时定量RT-PCR
        2.7 划痕修复实验
        2.8 3D细胞培养
        2.9 细胞转染
        2.10启动子活性分析
        2.11失巢凋亡分析
        2.12流式细胞分析
        2.13细胞微球形成
        2.14软琼脂克隆形成
        2.15裸鼠移植瘤模型
        2.16免疫组织化学染色
        2.17 ELISA
        2.18重组腺病毒感染
        2.19细胞凋亡分析
        2.20统计学分析
实验结果
    1. 获得性赫赛汀耐药细胞株的建立
    2. 赫赛汀长期处理诱导胃癌细胞发生EMT
    3. 赫赛汀耐药的胃癌细胞具有高迁移、侵袭、致瘤和转移潜能
    4. 赫赛汀耐药的胃癌细胞获得肿瘤干细胞样表型
    5. 获得性赫赛汀耐药的胃癌细胞中生存信号发生偏转
    6. 获得性赫赛汀耐药的胃癌细胞自分泌IL-6
    7. 获得性赫赛汀耐药的胃癌细胞中存在IL-6/Notch信号环路
讨论
结论
全文创新点
参考文献
文献综述
    参考文献
个人简历
致 谢



本文编号：3193774