Polo样激酶1通过激活磷酸戊糖途径协调细胞周期中的生物大分子合成
发布时间：2021-06-07 15:44
恶性肿瘤是人类面临的最具挑战的疾病之一。随着肿瘤研究的深入,科学家们发现并总结了肿瘤所具有的十大基本特征,其中细胞周期进程的提速和代谢的重编程是肿瘤细胞的两大特征。目前肿瘤细胞周期的调控机制逐渐明晰,异常的周期相关蛋白的表达或突变促进了细胞周期突破检查点的限制。而代谢作为肿瘤生命活动的支撑,日渐成为研究的热点。肿瘤代谢的异常也逐渐作为肿瘤的致命弱点被用于临床靶向治疗。然而这些改变如何相互协调以促进肿瘤细胞增殖优势仍然不为人们所知。本论文阐明了 Polo样激酶（Plk1）,其作为一个调控有丝分裂和细胞周期进程的关键蛋白,通过激活磷酸戊糖途径在肿瘤细胞生物合成中发挥重要作用。我们发现,Plk1和磷酸戊糖途径中的限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）相互作用并直接将其磷酸化修饰。Plk1通过促进G6PD活性二聚体的形成激活G6PD,增强磷酸戊糖途径的流量并将葡萄糖代谢导向产生生物大分子合成所需的NADPH及核糖。重要的是,我们进一步证实了在体内和体外实验中,Plk1介导的G6PD的激活对于其促进细胞周期进程及肿瘤细胞的生长中发挥关键作用。综上诉述,这些发现确立了 Plk1在调控肿瘤细胞的生...
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：109 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１肿瘤内代谢的改变（Ｈｓｕ?ａｎｄ?Ｓａｂａｔｉｎｉ，?２００８）??图示：驱动因素（Ａ和Ｂ）：肿瘤细胞的代谢紊乱可能源于细胞自身的选择以适应肿瘤微环??境或源自癌基因激活的异常信号通路
示：肿瘤细胞积累的代谢改变使得它们能获得常规营养源以及非常规的营养源。利用这些??养物质制造新的生物量来维持失调的增殖并利用选择代谢物的能力影响癌细胞以及肿瘤??环境中的各种正常细胞的命运。图中描绘了三层细胞和代谢物的相互作用。顶层是和营养??质摄取相关的适应（特征Ｉ和２），中层的是细胞内代谢途径的改变（特征３和４）最后底??描绘的是肿瘤细胞代谢重编程对其自身（特征５）和微环境中细胞的远程效应（特征６）。??．１．２肿瘤代谢研究进展??肿瘤对物质和能量的需求是异常旺盛的。Ｗａｒｂｕｒｇ发现肿瘤能够大量的利用??萄糖，并且这个现象和肿瘤的不良预后也是正相关的。此发现为后来临床肿瘤??断所应用的正电子发射断层扫描（ＰＥＴ）提供了依据（Ｓｏｍｅｔａｌ．，１９８０）。此后，??学家们又发现了许多肿瘤生存和增殖必需的营养物质，其中极为重要的是肿瘤??于谷氨酰胺的依赖。早在２０世纪５０年代，美国的生理学家Ｈａｒｒｙ?Ｅａｇｌｅ就描??了这一现象，他发现相对于其它的氨基酸，ＨｅＬａ细胞对于谷氨酰胺的需求超??过其它氨基酸１０－１００倍（Ｅａｇｌｅ，?１９５５）。此外，在多种体内增殖的肝癌或腹水癌??胞消耗谷氨酰胺的速度是最快的（Ｍａｒｑｕｅｚｅｔａｌ．，?１９８９；Ｓａｕｅｒｅｔａｌ．，１９８２）。肿瘤??于葡萄糖或谷氨酰胺的依赖是为了促进细胞恶性增殖，而这些物质的摄入和代??谢增加是于ＧＬＵＴ１运上，些
和核苷酸合成的前体物质Ｒ５Ｐ?（核糖－５－磷酸）。细胞内的ＰＰＰ途径可分为氧化型??和非氧化型。其中氧化型是Ｇ６Ｐ（?６－磷酸葡萄糖）通过脱氢酶的催化最终产生Ｒｕ５Ｐ??（图１．３）。而非氧化途径则是核酮糖－５－磷酸通过转酮醇酶和转醛醇酶产生多种??非五碳糖的过程。其中糖酵解途径中的两种重要的中间代谢物Ｆ６Ｐ（果糖－６－磷酸）??和ＧＡＰ?Ｃ甘油醛－３－磷酸〉参与了非氧化型ＰＰＰ途径。因此ＰＰＰ途径和糖酵解途??径之间有着非常密切的联系，对维持细胞代谢的稳态及网络化也很重要。??Ｐｅｎｔｏｓｅ?ｐｈｏｓｐｈａｔｅ?ｐａｔｈｗａｙ??Ｄｉｈｙｄｒｏｘｖａｃｅｔｏｎｅ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅＧ？ｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄ？－３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ?＾??■■■■－????—ｉ??Ｆｒｕｃｔｏｓｅｌ
本文编号：3216854
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：109 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１肿瘤内代谢的改变（Ｈｓｕ?ａｎｄ?Ｓａｂａｔｉｎｉ，?２００８）??图示：驱动因素（Ａ和Ｂ）：肿瘤细胞的代谢紊乱可能源于细胞自身的选择以适应肿瘤微环??境或源自癌基因激活的异常信号通路
示：肿瘤细胞积累的代谢改变使得它们能获得常规营养源以及非常规的营养源。利用这些??养物质制造新的生物量来维持失调的增殖并利用选择代谢物的能力影响癌细胞以及肿瘤??环境中的各种正常细胞的命运。图中描绘了三层细胞和代谢物的相互作用。顶层是和营养??质摄取相关的适应（特征Ｉ和２），中层的是细胞内代谢途径的改变（特征３和４）最后底??描绘的是肿瘤细胞代谢重编程对其自身（特征５）和微环境中细胞的远程效应（特征６）。??．１．２肿瘤代谢研究进展??肿瘤对物质和能量的需求是异常旺盛的。Ｗａｒｂｕｒｇ发现肿瘤能够大量的利用??萄糖，并且这个现象和肿瘤的不良预后也是正相关的。此发现为后来临床肿瘤??断所应用的正电子发射断层扫描（ＰＥＴ）提供了依据（Ｓｏｍｅｔａｌ．，１９８０）。此后，??学家们又发现了许多肿瘤生存和增殖必需的营养物质，其中极为重要的是肿瘤??于谷氨酰胺的依赖。早在２０世纪５０年代，美国的生理学家Ｈａｒｒｙ?Ｅａｇｌｅ就描??了这一现象，他发现相对于其它的氨基酸，ＨｅＬａ细胞对于谷氨酰胺的需求超??过其它氨基酸１０－１００倍（Ｅａｇｌｅ，?１９５５）。此外，在多种体内增殖的肝癌或腹水癌??胞消耗谷氨酰胺的速度是最快的（Ｍａｒｑｕｅｚｅｔａｌ．，?１９８９；Ｓａｕｅｒｅｔａｌ．，１９８２）。肿瘤??于葡萄糖或谷氨酰胺的依赖是为了促进细胞恶性增殖，而这些物质的摄入和代??谢增加是于ＧＬＵＴ１运上，些
和核苷酸合成的前体物质Ｒ５Ｐ?（核糖－５－磷酸）。细胞内的ＰＰＰ途径可分为氧化型??和非氧化型。其中氧化型是Ｇ６Ｐ（?６－磷酸葡萄糖）通过脱氢酶的催化最终产生Ｒｕ５Ｐ??（图１．３）。而非氧化途径则是核酮糖－５－磷酸通过转酮醇酶和转醛醇酶产生多种??非五碳糖的过程。其中糖酵解途径中的两种重要的中间代谢物Ｆ６Ｐ（果糖－６－磷酸）??和ＧＡＰ?Ｃ甘油醛－３－磷酸〉参与了非氧化型ＰＰＰ途径。因此ＰＰＰ途径和糖酵解途??径之间有着非常密切的联系，对维持细胞代谢的稳态及网络化也很重要。??Ｐｅｎｔｏｓｅ?ｐｈｏｓｐｈａｔｅ?ｐａｔｈｗａｙ??Ｄｉｈｙｄｒｏｘｖａｃｅｔｏｎｅ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅＧ？ｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄ？－３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ?＾??■■■■－????—ｉ??Ｆｒｕｃｔｏｓｅｌ
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