mTOR信号通路抑制因子DEPTOR在前列腺癌发生发展中的作用及机制研究
发布时间：2021-06-13 16:16
前列腺癌是一种常见的男性生殖系统肿瘤,其发病率和死亡率在美国男性癌症患者分别占第一位和第二位,而在中国其发病率也在快速上升。放射疗法和激素疗法是目前除手术外治疗前列腺癌的主要方法。然而,有相当一部分前列腺癌患者对这两种疗法效果欠佳并进展为转移癌。因此,新型且有效的靶向药物的研发迫在眉睫。前列腺癌患者经常发生PI3K/AKT/m TOR信号通路蛋白的突变,该通路调控细胞的生长、增殖、存活和自噬等过程,可促进肿瘤的发生和发展。DEPTOR蛋白是m TORC1和m TORC2两个激酶复合物的共同成分,可直接与这两者结合从而抑制其活性。然而,在细胞水平,DEPTOR对增殖和生存过程的调控作用取决于肿瘤细胞的类型。此外,目前尚未明确DEPTOR在体内各种肿瘤中的作用。本研究中,我们使用免疫组化实验检测人前列腺癌组织中DEPTOR的蛋白表达变化,结合TCGA数据库中的信息分析DEPTOR的m RNA水平,并与患者的病理及临床资料进行相关性分析。然后,我们构建DEPTOR敲除、敲低以及过表达的前列腺癌细胞系,在细胞水平证实DEPTOR发挥促癌还是抑癌作用,并通过免疫印迹法、药物处理等实验探究该作用的...
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：107 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
前列腺癌的进展过程[2]
图1 前列腺癌的进展过程[2]PI3K/AKT/mTOR通路调控了细胞生长、增殖和生存等生物学过程,研究发现在多种肿瘤中发生了异常调节,因此被认为具有原癌性[16]。研究发现,PTEN突变引起的PI3K/AKT通路蛋白的异常调节发生于42%前列腺癌早期患者中[12],以及100%进展期患者[12,17-19],这可使患者对激素治疗产生耐药从而引起预后不良[20],也提示了该通路在前列腺癌不同阶段的改变是导致CRPC发生的先决条件。因此,特异性靶向PI3K/AKT通路的药物对PTEN突变的前列腺癌患者具有良好的治疗效果[21,22]。mTOR作为PI3K/AKT的下游,是调控各种细胞生物学过程的中心环节。它是一种在进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,主要由m TORC1和mTORC2两个激酶复合物组成(图3)[16]。在生长因子、营养物质和其它应激因子的作用下,mTORC1作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的中心调节因子,可以通过激活S6K和4E-BP1促进细胞的生长和蛋白质的翻译,而mTORC2通过激活AKT调控细胞代谢、存活和细胞迁移等过程[16]。因此,抑制mTOR可以抑制PI3K/AKT通路的原癌性[23]。的确,研究发现mTOR抑制剂雷帕霉素和其类似物,例如依维莫司,可以通过抑制mTORC1的活性来发挥抗肿瘤的作用[24-26]。
PI3K/AKT/mTOR通路调控了细胞生长、增殖和生存等生物学过程,研究发现在多种肿瘤中发生了异常调节,因此被认为具有原癌性[16]。研究发现,PTEN突变引起的PI3K/AKT通路蛋白的异常调节发生于42%前列腺癌早期患者中[12],以及100%进展期患者[12,17-19],这可使患者对激素治疗产生耐药从而引起预后不良[20],也提示了该通路在前列腺癌不同阶段的改变是导致CRPC发生的先决条件。因此,特异性靶向PI3K/AKT通路的药物对PTEN突变的前列腺癌患者具有良好的治疗效果[21,22]。mTOR作为PI3K/AKT的下游,是调控各种细胞生物学过程的中心环节。它是一种在进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,主要由m TORC1和mTORC2两个激酶复合物组成(图3)[16]。在生长因子、营养物质和其它应激因子的作用下,mTORC1作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的中心调节因子,可以通过激活S6K和4E-BP1促进细胞的生长和蛋白质的翻译,而mTORC2通过激活AKT调控细胞代谢、存活和细胞迁移等过程[16]。因此,抑制mTOR可以抑制PI3K/AKT通路的原癌性[23]。的确,研究发现mTOR抑制剂雷帕霉素和其类似物,例如依维莫司,可以通过抑制mTORC1的活性来发挥抗肿瘤的作用[24-26]。DEPTOR是近年来发现的一个具有两个DEP结构域和一个PDZ结构域的蛋白,它是mTORC1和mTORC2激酶复合物的共同成分,可以结合这两个复合物从而抑制它们的活性[27]。DEPTOR作为一个天然的mTOR抑制剂,一般认为通过抑制蛋白合成、细胞生长、增殖和存活等过程发挥抑癌因子的作用。例如在胰腺癌等肿瘤中,DEPTOR水平降低,mTORC1和mTORC2因此被激活促进肿瘤细胞的生长和存活(图4,左侧)。但自相矛盾的是,DEPTOR在另一些肿瘤中发挥着原癌蛋白的作用[16,27,28]。例如,在多发性骨髓瘤、肝细胞癌和甲状腺癌中,DEPTOR表达水平上调,并与预后不良相关(图4,右侧)[29,30]。这可能是由于除了mTORC2对AKT的直接激活作用外,mTORC1可以通过S6K抑制PI3K/AKT的上游IRS来抑制该通路。DEPTOR表达水平上调抑制了mTORC1的活性,从而解除了对PI3K/AKT通路的抑制。因此,明确DEPTOR在各种类型的肿瘤中是癌蛋白还是抑癌蛋白有助于揭示肿瘤发生发展的分子机制,从而为癌症患者提供特异以及有效的个体化治疗。
本文编号：3227871
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：107 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
前列腺癌的进展过程[2]
图1 前列腺癌的进展过程[2]PI3K/AKT/mTOR通路调控了细胞生长、增殖和生存等生物学过程,研究发现在多种肿瘤中发生了异常调节,因此被认为具有原癌性[16]。研究发现,PTEN突变引起的PI3K/AKT通路蛋白的异常调节发生于42%前列腺癌早期患者中[12],以及100%进展期患者[12,17-19],这可使患者对激素治疗产生耐药从而引起预后不良[20],也提示了该通路在前列腺癌不同阶段的改变是导致CRPC发生的先决条件。因此,特异性靶向PI3K/AKT通路的药物对PTEN突变的前列腺癌患者具有良好的治疗效果[21,22]。mTOR作为PI3K/AKT的下游,是调控各种细胞生物学过程的中心环节。它是一种在进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,主要由m TORC1和mTORC2两个激酶复合物组成(图3)[16]。在生长因子、营养物质和其它应激因子的作用下,mTORC1作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的中心调节因子,可以通过激活S6K和4E-BP1促进细胞的生长和蛋白质的翻译,而mTORC2通过激活AKT调控细胞代谢、存活和细胞迁移等过程[16]。因此,抑制mTOR可以抑制PI3K/AKT通路的原癌性[23]。的确,研究发现mTOR抑制剂雷帕霉素和其类似物,例如依维莫司,可以通过抑制mTORC1的活性来发挥抗肿瘤的作用[24-26]。
PI3K/AKT/mTOR通路调控了细胞生长、增殖和生存等生物学过程,研究发现在多种肿瘤中发生了异常调节,因此被认为具有原癌性[16]。研究发现,PTEN突变引起的PI3K/AKT通路蛋白的异常调节发生于42%前列腺癌早期患者中[12],以及100%进展期患者[12,17-19],这可使患者对激素治疗产生耐药从而引起预后不良[20],也提示了该通路在前列腺癌不同阶段的改变是导致CRPC发生的先决条件。因此,特异性靶向PI3K/AKT通路的药物对PTEN突变的前列腺癌患者具有良好的治疗效果[21,22]。mTOR作为PI3K/AKT的下游,是调控各种细胞生物学过程的中心环节。它是一种在进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,主要由m TORC1和mTORC2两个激酶复合物组成(图3)[16]。在生长因子、营养物质和其它应激因子的作用下,mTORC1作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的中心调节因子,可以通过激活S6K和4E-BP1促进细胞的生长和蛋白质的翻译,而mTORC2通过激活AKT调控细胞代谢、存活和细胞迁移等过程[16]。因此,抑制mTOR可以抑制PI3K/AKT通路的原癌性[23]。的确,研究发现mTOR抑制剂雷帕霉素和其类似物,例如依维莫司,可以通过抑制mTORC1的活性来发挥抗肿瘤的作用[24-26]。DEPTOR是近年来发现的一个具有两个DEP结构域和一个PDZ结构域的蛋白,它是mTORC1和mTORC2激酶复合物的共同成分,可以结合这两个复合物从而抑制它们的活性[27]。DEPTOR作为一个天然的mTOR抑制剂,一般认为通过抑制蛋白合成、细胞生长、增殖和存活等过程发挥抑癌因子的作用。例如在胰腺癌等肿瘤中,DEPTOR水平降低,mTORC1和mTORC2因此被激活促进肿瘤细胞的生长和存活(图4,左侧)。但自相矛盾的是,DEPTOR在另一些肿瘤中发挥着原癌蛋白的作用[16,27,28]。例如,在多发性骨髓瘤、肝细胞癌和甲状腺癌中,DEPTOR表达水平上调,并与预后不良相关(图4,右侧)[29,30]。这可能是由于除了mTORC2对AKT的直接激活作用外,mTORC1可以通过S6K抑制PI3K/AKT的上游IRS来抑制该通路。DEPTOR表达水平上调抑制了mTORC1的活性,从而解除了对PI3K/AKT通路的抑制。因此,明确DEPTOR在各种类型的肿瘤中是癌蛋白还是抑癌蛋白有助于揭示肿瘤发生发展的分子机制,从而为癌症患者提供特异以及有效的个体化治疗。
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