肺癌个体化表位抗原的预测分析平台构建
发布时间：2021-07-23 08:09
肺癌作为发病率与病死率最高的癌症类型之一,其致病机理与治疗方法受到全世界研究者的广泛关注。其中靶向治疗与免疫治疗是肺癌治疗领域的热点问题。发现癌症的驱动基因与潜在靶点,与理解肺癌的成因、进行靶向药物开发密切相关,而治疗性肿瘤疫苗的研究也被认为是个性化医疗的新方向。因此,本文利用高通量测序数据先对肺癌的驱动基因和特异性突变进行研究,然后建立了基于个体化突变序列的表位抗原预测分析平台。本文首先重新搭建了对癌组织个体化突变序列进行获取的分析流程,对肺癌样本的转录组数据以及全外显子组数据进行分析。该分析流程与已有的高通量测序分析方法相比,更换了全新版本的参考序列,并引入了根据已知位点对测序比对文件的碱基值进行矫正的模型,使测序比对结果更加完整;在突变比对方面,使用了 GATK4与Varscan2两个主流软件进行突变发现,同时使用MuSE作为辅助软件以保证突变位点的完整性;而且该分析流程输出的maf格式文件方便用于后续的进一步分析。之后本文继续对得到的肺鳞癌与肺腺癌样本的突变信息做了驱动基因分析。本文使用了基于聚类的OncodriveCLUST算法与基于通路富集的Multi-dendrix算法来...
【文章来源】：北京化工大学北京市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：74 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－１人类的ＭＨＣ的位置与分类??
?北京化工大学硕士学位论文???ＡＭＨＣ＂料ｔｆｉｗｉｙ??Ｐｒｐｔ＾ｍ?Ｓｎ?Ｃｅｉｍ＜Ｎｉ＊ｆｓＡｅ??ｔｉｈｅ?＜ｆＵ？ｏｌ?ｍ??ｍｍ！ｋｍ?？??Ｉ?ｉ??￣?ｉ??ｌ?／?＼?Ｎ??ｉＡ?—＾Ｍ?巨Ｕ?）??＼?ｙ?ｆ?－ｖｖ??ｉ??會??擊??馨??￥??图１－２?ＭＨＣ－Ｉ类分子引发免疫的过程［３９］??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２?Ｔｈｅ?ｐｒｏｃｅｓｓ?ｏｆ?ＭＨＣ－Ｉ?ｍｏｌｅｃｕｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ?ｉｍｍｕｎｉｔｙ??如图１－２，在组装肽－ＨＬＡ－Ｉ复合物的情况下，内源抗原蛋白被蛋白酶体切割，??所得肽通过与抗原加工相关的转运蛋白（Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ?ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ?ｗｉｔｈ?Ａｎｔｉｇｅｎ??Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ＴＡＰ）被带到ＥＲ，最后将它们装载到ＭＨＣ－Ｉ分子上。然后将生成??的复合物转运到细胞表面，在ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞（ＣｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ，ＣＴＬ）??上的ＴＣＲ识别该复合物。如图１－３，?ＨＬＡ－ＩＩ分子的构成性ａ链和Ｐ链在ＡＰＣ的??内皮网（ＥＲ）中连接在一起，并与不变链（Ｉｉ）结合，以防止内源性抗原进入结??合槽。然后，ＨＬＡ－ＩＩ分子在ＨＬＡ－ＩＩ隔室（ＭＩＩＣ）中载有源自蛋白水解消化外??源抗原的表位。产生的肽－ＨＬＡ－ＩＩ复合物被转运到ＡＰＣ的表面，从而被ＣＤ４＋??Ｔ细胞上的ＴＣＲ识别［３８＼?ＣＴＬ在清除病毒感染的细胞和分泌趋化因子与细??胞因子以聚集其他免疫细胞作为细胞免疫的一部分方面发挥着至关重要的作用。??在人类和灵长类动物中进行的研究表明，它在鉴定细菌感染［４｜］和诱导肿瘤细胞??凋亡方面也起着
?第一章绪论???４ＤｅＳｆ？＾ｍｂｒ？ｎｒ??Ｉ??６．ＭＭＣ？Ｍ＿ｈｗ？ｙ?ｊ??ＡＰｔ?？??ｌ??ｉ??？??ＩＸＯｆＣＯＯＵ＊?ｍＫｍ?ＯＨＳ＾Ｘ?Ｉ?．．??一?Ｕ??＂?，?６＝Ｌ＿Ｌｓ＝５ｒ?ＣＷｔ１＾?＼??＾?ｕ?）??？??Ｃｏ％ｌ?Ｓ??ｉ??（／?＼?！??ｒ?＾－ｊ?＼?｜??图１－３?ＭＨＣ－ＩＩ类分子引发免疫反应的过程??Ｆｉｇｕｒｅ?１－３?Ｔｈｅ?ｐｒｏｃｅｓｓ?ｏｆ?ＭＨＣ－ＩＩ?ｍｏｌｅｃｕｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ?ｉｍｍｕｎｉｔｙ??Ｔ细胞必须扫描多个细胞上的大量肽－ＭＨＣ复合物，以便尽快识别和消除威??胁，因此有效的免疫力要求最小的ＴＣＲ扫描时间和最大的抗原覆盖率。因此，??ＴＣＲ和肽－ＭＨＣ复合物之间的亲和力（以结合强度衡量）相对较弱，半衰期通常??以秒或微秒作为单位Ｐ＾Ｄａｓｈ等人［４５１根据识别特定肽－ＨＬＡ复合物的一系列ＴＣＲ??之间共享的序列相似性，开发了一种距离测量方法，该方法可根据存在的ＴＣＲ??进行鉴定和分类那些负责与肽－ＭＨＣ复合体互补的区域之一中的序列基序ｔ４６］。??需要注意的是，所有抗原多肽都必须与ＨＬＡ分子结合才能成为Ｔ细胞表位，??但并非所有ＨＬＡ结合多肽都是Ｔ细胞表位，因为并非所有抗原多肽都能真正激??活免疫系统。因此，抗原性肽和免疫原性肽之间的区别在于几个关键的标志性步??骤。第一个，是能够将肽呈递到细胞表面的ＨＬＡ分子，第二个是可以提供合适??的ＴＣＲ［４７］。因此，免疫原性可以理解为Ｔ细胞识别并将其ＴＣＲ与特定肽ＨＬＡ??复合物结合并触发免疫应答，而抗原性仅仅是指ＴＣＲ与肽ＨＬＡ复合物的分子相??
本文编号：3298917
【文章来源】：北京化工大学北京市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：74 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－１人类的ＭＨＣ的位置与分类??
?北京化工大学硕士学位论文???ＡＭＨＣ＂料ｔｆｉｗｉｙ??Ｐｒｐｔ＾ｍ?Ｓｎ?Ｃｅｉｍ＜Ｎｉ＊ｆｓＡｅ??ｔｉｈｅ?＜ｆＵ？ｏｌ?ｍ??ｍｍ！ｋｍ?？??Ｉ?ｉ??￣?ｉ??ｌ?／?＼?Ｎ??ｉＡ?—＾Ｍ?巨Ｕ?）??＼?ｙ?ｆ?－ｖｖ??ｉ??會??擊??馨??￥??图１－２?ＭＨＣ－Ｉ类分子引发免疫的过程［３９］??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２?Ｔｈｅ?ｐｒｏｃｅｓｓ?ｏｆ?ＭＨＣ－Ｉ?ｍｏｌｅｃｕｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ?ｉｍｍｕｎｉｔｙ??如图１－２，在组装肽－ＨＬＡ－Ｉ复合物的情况下，内源抗原蛋白被蛋白酶体切割，??所得肽通过与抗原加工相关的转运蛋白（Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ?ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ?ｗｉｔｈ?Ａｎｔｉｇｅｎ??Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ＴＡＰ）被带到ＥＲ，最后将它们装载到ＭＨＣ－Ｉ分子上。然后将生成??的复合物转运到细胞表面，在ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞（ＣｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ，ＣＴＬ）??上的ＴＣＲ识别该复合物。如图１－３，?ＨＬＡ－ＩＩ分子的构成性ａ链和Ｐ链在ＡＰＣ的??内皮网（ＥＲ）中连接在一起，并与不变链（Ｉｉ）结合，以防止内源性抗原进入结??合槽。然后，ＨＬＡ－ＩＩ分子在ＨＬＡ－ＩＩ隔室（ＭＩＩＣ）中载有源自蛋白水解消化外??源抗原的表位。产生的肽－ＨＬＡ－ＩＩ复合物被转运到ＡＰＣ的表面，从而被ＣＤ４＋??Ｔ细胞上的ＴＣＲ识别［３８＼?ＣＴＬ在清除病毒感染的细胞和分泌趋化因子与细??胞因子以聚集其他免疫细胞作为细胞免疫的一部分方面发挥着至关重要的作用。??在人类和灵长类动物中进行的研究表明，它在鉴定细菌感染［４｜］和诱导肿瘤细胞??凋亡方面也起着
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