类泛素化修饰neddylation与肿瘤发生和治疗

发布时间：2021-07-24 18:29

　　类泛素化修饰neddylation是一种与泛素化类似的蛋白质翻译后修饰,这一过程通过一系列级联反应将标签分子NEDD8结合到靶蛋白上,从而影响被修饰蛋白质的结构功能。包括Cullin家族在内大多数的neddylation修饰底物同时也是泛素连接酶E3的底物或其组成部分,因而,neddylation修饰过程与泛素化一样广泛参与到细胞的生长代谢等生命活动中并对基因的表达调控起着重要的作用。该文着重对neddylation修饰过程与肿瘤相关信号通路和肿瘤微环境之间的联系以及靶向neddylation途径进行癌症治疗的相关研究进行综述。 

【文章来源】：中国细胞生物学学报. 2020,42(10)CSCD

【文章页数】：10 页

【部分图文】：

NEDD8(A)与ubiquitin(B)蛋白结构示意图(根据参考文献[6]修改)

首先,前文提到,NEDD8通过结合Cullin家族成员使得CAND1与Cullin解离从而促使CRL复合物的组装和激活。CRLs复合物以Cullin蛋白为核心支架,CAND1的解离使得接头蛋白Skp1和RING蛋白RBX得已结合至Cullin上,随之与Skp1互作的底物识别蛋白F-box识别结合底物,RBX蛋白招募E2泛素结合酶并将泛素标签连接至底物上,行使CRL复合物的E3连接酶功能。而在NEDP1和CSN等去neddylation酶的作用下,NEDD8从CRL复合物上解离并由干扰素诱导蛋白NUB1(NEDD8 ultimate buster 1)介导其蛋白酶体降解,失去NEDD8修饰的CRL复合物则解聚且带泛素标签的底物由蛋白酶体识别并降解。这意味着neddylation与deneddylation至少是以CRLs复合体为E3连接酶的泛素蛋白酶体降解途径中不可或缺的一环,并且对NEDD8本身及其介导的neddylation修饰的调控同样会影响蛋白质的泛素化降解。其次,许多非泛素蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system,UPS)的neddylation修饰底物如核糖体蛋白既能被泛素化修饰也能被neddylation修饰[34],甚至p53[31]和EGFR的泛素化修饰与neddylation修饰更是靶向同一赖氨酸位点。这些可被修饰的底物及E3泛素连接酶的存在提示,neddylation不仅可以通过CRLs促进其底物的泛素化修饰,也与泛素化修饰间存在相互竞争的拮抗作用。HJERPE等[35]研究表明,过表达NEDD8将导致NEDD8的UBE1依赖性激活及泛素底物被广泛地neddylation修饰,无独有偶,LEIDECKER等[36]研究表明,抑制26S蛋白酶体、热休克和氧化应激同样会导致UBE1介导的neddylation修饰广泛提升,这两者印证了上述推论。然而有关同一底物在何种情况下受泛素化修饰或neddylation修饰即泛素化修饰与neddylation修饰之间相互竞争的具体机制还有待进一步研究。

【参考文献】：
期刊论文
[1]类泛素化修饰Neddylation的功能和调控机制研究进展[J]. 何珊,张令强,贺福初.  生物化学与生物物理进展. 2009(09)

硕士论文
[1]泛素连接酶Smurf2类泛素化Neddylation修饰的功能及机制[D]. 刘超.安徽医科大学 2017



本文编号：3301189