IFN-γ通过TRIM21介导的氧化应激抑制肝癌细胞增殖
发布时间：2021-07-26 10:43
TRIM21属于TRIM家族的成员,因包含有RING结构域,具有E3泛素连接酶的活性,能够对多种底物进行泛素化连接,因而具有广泛的功能。TRIM家族的多种蛋白被报道与癌症关系密切,而关于TRIM21,以往的研究主要集中在TRIM21介导的自身免疫性疾病、与病毒感染相关的抗病毒反应及对干扰素的调节等方面。TRIM21被报道在肝癌、弥漫大B性淋巴瘤（DLBCL）等癌组织中表达量降低,说明TRIM21可能在癌症的过程中扮演重要角色,但是其与癌症相关的具体的机制及信号途径仍是未知。我们早先的动物实验表明TRIM21能够通过p62/Keap1/NRF2/ARE途径调节细胞内的ROS水平,TRIM21缺失小鼠对三氧化二砷（As2O3）等强氧化剂的耐受性增加。干扰素具有抗病毒和抗肿瘤的双重作用,广泛应用于临床,IFN-γ被证实对多种肿瘤细胞具有抑制作用,但其对肝癌细胞的作用机制尚未完全阐明,对其机制的进一步研究有利于更好的应用IFN-γ对肝癌及其他疾病的临床治疗。分别有研究表明IFN-γ能够促进TRIM21表达和ROS的产生,IFN-γ促进细胞内ROS的产...
【文章来源】：天津医科大学天津市 211工程院校
【文章页数】：75 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
IFN-γ作用的基本信号途径[13]
图 2.细胞内 ROS 水平过高对细胞造成的损伤最近发现 TRIM 家族蛋白能够调控细胞内 ROS 水平，TRIM 家族是一类含多个结构域的蛋白质，包括 N 端的 RING 结构域、卷曲螺旋 coiled-coil 结构B-Box 结构域和 C 端的 B30.3/PRYSPRY 结构域，在人体中拥有 70 多个成员[26因为其含有 RING 结构域，所以一般都具有 E3 泛素连接酶的功能，通过对细内关键蛋白质的泛素化修饰起到调节生命活动功能，由于每一种 TRIM 家族白的分子结构各不相同，这使得它们的功能也不完全不同，根据其具体结构又可以将其细分为 11 亚类。TRIM21 蛋白是 TRIM 蛋白家族重要的一员，其最早发现于 1988 年，Ben-Chetrit 等人用干燥综合征病人的血清为抗体在 Hale 细胞中发现的，并将命名为 SS-A/Ro52，认为其是导致干燥综合征和系统性红斑狼疮的自身抗原后来 Reymond, A 通过分析了大量的蛋白，把结构上相似的蛋白质归为同一蛋家族，SS-A/Ro52 被归为 TRIM 家族，并将其命名为 TRIM21，人类的 TRIM基因定位于染色体 11p15.5 的区域，经过序列对比，人鼠相似性高达 69.9%其广泛分布于多种细胞中，尤其在免疫系统中发挥重要调节功能。与其它 TR
图 3.TRIM21 蛋白的基本二级结构[28]IM21 可以作为细胞内抗体 Fc 片段的受体，与其它 Fc 受体不同的是21 不仅能够与 IgG 结合，也能够与 IgM 和 IgA 结合。当病毒病原体在抗体结合后进入细胞内，被 TRIM21 识别，随之被泛素化标记，最后制之前通过泛素—蛋白酶体途径降解。经鉴定主要是 C 末端的 PRYSP起作用，因为切断 PRYSPRY 结构域后，这种结合作用消失。称之为抗细胞内中和发应（Antibody-dependent Intracellular Neutralization，AD同时，TRIM21 也能够通过 DDX41 途径，对 dsDNA 病毒的感染进行负。DDX41 是一种细胞内双链 DNA 的感受器，能够识别外来的双链 DN源于细菌或病毒的 dsDNA。DDX41 能够通过 STING-TBK1-IRF3 途径素的产生，进而达到抵抗病毒的作用。为了避免免疫反应的过度激活产生过多而引起的自身免疫性疾病，必须有一种机制能够将DDX41灭21 蛋白的 PRYSPRY 结构域能够和 DDX41 的 DEAD 结构域相互作用，结合以后，TRIM21 能够促进 DDX41 在 K9、K115 发生 K48 位形式的
【参考文献】：
期刊论文
[1]Current and future treatments for hepatocellular carcinoma[J]. Alexander Schlachterman,Willie W Craft Jr,Eric Hilgenfeldt,Avir Mitra,Roniel Cabrera. World Journal of Gastroenterology. 2015(28)
[2]Hepatectomy for hepatocellular carcinoma in the era of liver transplantation[J]. Wen-Ping Lu,Jia-Hong Dong. World Journal of Gastroenterology. 2014(28)
[3]IFN-γ增强细胞毒类药物对神经母细胞瘤的诱导凋亡作用[J]. 马瑀,王秀丽,佟海侠,陆春伟,张继红,张锦华. 中华神经外科疾病研究杂志. 2009(01)
[4]干扰素-γ治疗肿瘤的研究进展[J]. 朱颖慧,朱兰才,刘然义,黄文林. 肿瘤学杂志. 2008(01)
本文编号：3303413
【文章来源】：天津医科大学天津市 211工程院校
【文章页数】：75 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
IFN-γ作用的基本信号途径[13]
图 2.细胞内 ROS 水平过高对细胞造成的损伤最近发现 TRIM 家族蛋白能够调控细胞内 ROS 水平，TRIM 家族是一类含多个结构域的蛋白质，包括 N 端的 RING 结构域、卷曲螺旋 coiled-coil 结构B-Box 结构域和 C 端的 B30.3/PRYSPRY 结构域，在人体中拥有 70 多个成员[26因为其含有 RING 结构域，所以一般都具有 E3 泛素连接酶的功能，通过对细内关键蛋白质的泛素化修饰起到调节生命活动功能，由于每一种 TRIM 家族白的分子结构各不相同，这使得它们的功能也不完全不同，根据其具体结构又可以将其细分为 11 亚类。TRIM21 蛋白是 TRIM 蛋白家族重要的一员，其最早发现于 1988 年，Ben-Chetrit 等人用干燥综合征病人的血清为抗体在 Hale 细胞中发现的，并将命名为 SS-A/Ro52，认为其是导致干燥综合征和系统性红斑狼疮的自身抗原后来 Reymond, A 通过分析了大量的蛋白，把结构上相似的蛋白质归为同一蛋家族，SS-A/Ro52 被归为 TRIM 家族，并将其命名为 TRIM21，人类的 TRIM基因定位于染色体 11p15.5 的区域，经过序列对比，人鼠相似性高达 69.9%其广泛分布于多种细胞中，尤其在免疫系统中发挥重要调节功能。与其它 TR
图 3.TRIM21 蛋白的基本二级结构[28]IM21 可以作为细胞内抗体 Fc 片段的受体，与其它 Fc 受体不同的是21 不仅能够与 IgG 结合，也能够与 IgM 和 IgA 结合。当病毒病原体在抗体结合后进入细胞内，被 TRIM21 识别，随之被泛素化标记，最后制之前通过泛素—蛋白酶体途径降解。经鉴定主要是 C 末端的 PRYSP起作用，因为切断 PRYSPRY 结构域后，这种结合作用消失。称之为抗细胞内中和发应（Antibody-dependent Intracellular Neutralization，AD同时，TRIM21 也能够通过 DDX41 途径，对 dsDNA 病毒的感染进行负。DDX41 是一种细胞内双链 DNA 的感受器，能够识别外来的双链 DN源于细菌或病毒的 dsDNA。DDX41 能够通过 STING-TBK1-IRF3 途径素的产生，进而达到抵抗病毒的作用。为了避免免疫反应的过度激活产生过多而引起的自身免疫性疾病，必须有一种机制能够将DDX41灭21 蛋白的 PRYSPRY 结构域能够和 DDX41 的 DEAD 结构域相互作用，结合以后，TRIM21 能够促进 DDX41 在 K9、K115 发生 K48 位形式的
【参考文献】：
期刊论文
[1]Current and future treatments for hepatocellular carcinoma[J]. Alexander Schlachterman,Willie W Craft Jr,Eric Hilgenfeldt,Avir Mitra,Roniel Cabrera. World Journal of Gastroenterology. 2015(28)
[2]Hepatectomy for hepatocellular carcinoma in the era of liver transplantation[J]. Wen-Ping Lu,Jia-Hong Dong. World Journal of Gastroenterology. 2014(28)
[3]IFN-γ增强细胞毒类药物对神经母细胞瘤的诱导凋亡作用[J]. 马瑀,王秀丽,佟海侠,陆春伟,张继红,张锦华. 中华神经外科疾病研究杂志. 2009(01)
[4]干扰素-γ治疗肿瘤的研究进展[J]. 朱颖慧,朱兰才,刘然义,黄文林. 肿瘤学杂志. 2008(01)
本文编号：3303413
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