HDAC6-HSP90途径介导蛋白折叠和降解调控肿瘤细胞增殖与转移
发布时间：2021-08-06 13:05
目前认为,关键激酶以及调控蛋白的折叠和降解失调与肿瘤的发生发展密切相关,分子伴侣通过整合蛋白质组（proteome）的折叠与降解机制在维持蛋白稳态中发挥了至关重要的作用. HSP90等伴侣蛋白的异常高表达被认为是恶性肿瘤的标志,通过参与细胞生存以及凋亡途径等关键蛋白的调节,为肿瘤提供了生存优势. HSP90一方面与其他伴侣蛋白相互作用稳定"客户蛋白"的构象,另一方面还能够辅助蛋白酶体途径介导蛋白的降解.最近的研究提示, HSP90的乙酰化等翻译后修饰是维持其功能的关键机制之一.组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）是重要的自噬受体,通过去乙酰化皮层肌动蛋白（cortactin）参与自噬体与溶酶体的融合.目前发现, HDAC6通过降低HSP90的乙酰化水平维持了HSP90分子伴侣的功能,保证客户蛋白的稳定折叠和成熟释放;同时, HDAC6还作为HSP90的客户蛋白,其活性也受到HSP90的调节.因此,进一步研究HSP90与HDAC6的交互作用可能为理解肿瘤细胞的分子伴侣如何协调蛋白折叠与自噬降解机制维持自身生存提供新的思路.本文总结了目前对HSP90以及HDAC6在蛋白折叠以及降解机制中的研究...
【文章来源】：科学通报. 2020,65(36)北大核心EICSCD
【文章页数】：12 页
【部分图文】：
(网络版彩色)HDAC6参与HSP90的调控.HDAC6抑制HSP90的乙酰化水平,促进HSP90与客户蛋白的结合,从而调控细胞增殖转移相关途径蛋白的折叠;当抑制HDAC6时,HSP90过度乙酰化,增强了HSP90与其抑制剂17-AAG(tanespimycin)的相互作用,减弱了HSP90与ATP结合的能力,从而影响HSP90的蛋白折叠.一部分错误折叠的蛋白经蛋白酶体途径降解清除,而另一部分蛋白因过度堆积形成毒性聚集体导致细胞凋亡
HDAC6通过调控HSP90的乙酰化水平影响HSP90客户蛋白的表达.研究表明,在缺乏HDAC6的小鼠胚胎成纤维细胞中乙酰化的HSP90水平升高,这些细胞中的糖皮质激素受体功能受损,作为HSP90客户蛋白的雄激素受体也在HDAC6抑制后蛋白表达下调[35,36].HDAC6表达的减少还影响了另一种HSP90客户蛋白HIF-α(hypoxia inducible factor-1)的稳定性[37].癌症相关信号通路EGFR-RAS-RAF-MEK诱导HDAC6在Ser1035位的磷酸化,当抑制HDAC6阻断这一途径促使白血病细胞和肺癌细胞中的HSP90乙酰化,并抑制HSP90与ATP结合,使其与客户蛋白的相互作用丧失或减弱[38,39].研究表明,HDAC6介导的HSP90去乙酰化可以结合并保护这些癌蛋白免受蛋白酶体的降解[40].同时,HDAC6可以调节HSP90介导的VEGF受体的稳定,血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,V E G F R)在肿瘤生长和血管生成中起关键作用,HDAC6的敲除会导致HSP90的客户蛋白VEGFR降解[41].癌症相关的转录因子β-cantenin也与HDAC6和HSP90相关.PKCα(protein kinase Cα)通过磷酸化HDAC6增强HDAC6去乙酰化β-cantenin的活性,β-cantenin的去乙酰化支持其核转位与抗病毒基因表达[42].有证据证明,HSP90活性在维持PKCα磷酸化中起着重要作用,HSP90保护PKCα不受HSP70/HSC70依赖性蛋白酶体途径参与的降解[43].此外,HSP90有助于LFP、突变体AKT、c-KIT(v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog)、白血病标记蛋白WT1(Wilms tumor protein)和P53突变体的折叠与稳定性[44～47].有关白血病细胞的研究表明,HDAC6调节HSP90的乙酰化从而调节BCR-ABL融合蛋白和FLT3-ITD的蛋白酶体降解[48].在急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)中,G蛋白偶联受体激酶2(G protein-coupled receptor kinases 2,GRK2)与HSP90相关,而GRK2可磷酸化HDAC6从而激活α-tubulin[49].由此可见,HDAC6与HSP90之间的翻译后修饰关系影响着癌症的发生发展,肿瘤的增殖、侵袭转移,进而有可能导致癌症药物的耐受.2 HDAC6-HSP90调控自噬途径
最近的研究发现,HSP90也参与了细胞自噬中多个关键分子的调控.例如,自噬抑制途径AKT/m TOR(mammalian target of rapamycin)中的AKT蛋白、自噬相关蛋白Beclin1、Ulk1(unc-51 like autophagy activating kinase 1)以及LAMP2A(lysossomal associated protein2A)等均作为HSP90的客户蛋白,受HSP90的调控[62～65].过表达HSP90AA1显著降低了AKT和m TOR的磷酸化水平,导致PI3K/AKT/m TOR途径受到抑制,进而上调细胞自噬,导致骨肉瘤细胞产生化疗耐受[66].非小细胞肺癌中,HSP90抑制剂ganetespib通过下调HSP90的非典型客户蛋白ATG7(autophagy-related gene 7)的表达抑制自噬[67].另外,HDAC6-HSP90-VCP-HSF1复合体也参与了自噬的调控.当HDAC6识别错误折叠蛋白与其结合时,该复合物解离,解离出的VCP(valosin-containing protein)不仅是错误折叠蛋白降解的调节剂,同时VCP利用其ATP酶活性解离HSP90-HSF1复合物,释放的HSF1(热休克因子)诱导热休克因子与HSP90转录,促进客户蛋白折叠并激活HSP基因促进细胞存活(图4)[47,52,68].以上研究提示,探讨HDAC6-HSP90之间的交互作用可能成为靶向自噬治疗肿瘤的潜在途径,有望帮助我们更全面地理解蛋白降解途径在肿瘤细胞存活、增殖以及转移中的作用.3 HDAC6-HSP90介导肿瘤增殖转移
本文编号：3325828
【文章来源】：科学通报. 2020,65(36)北大核心EICSCD
【文章页数】：12 页
【部分图文】：
(网络版彩色)HDAC6参与HSP90的调控.HDAC6抑制HSP90的乙酰化水平,促进HSP90与客户蛋白的结合,从而调控细胞增殖转移相关途径蛋白的折叠;当抑制HDAC6时,HSP90过度乙酰化,增强了HSP90与其抑制剂17-AAG(tanespimycin)的相互作用,减弱了HSP90与ATP结合的能力,从而影响HSP90的蛋白折叠.一部分错误折叠的蛋白经蛋白酶体途径降解清除,而另一部分蛋白因过度堆积形成毒性聚集体导致细胞凋亡
HDAC6通过调控HSP90的乙酰化水平影响HSP90客户蛋白的表达.研究表明,在缺乏HDAC6的小鼠胚胎成纤维细胞中乙酰化的HSP90水平升高,这些细胞中的糖皮质激素受体功能受损,作为HSP90客户蛋白的雄激素受体也在HDAC6抑制后蛋白表达下调[35,36].HDAC6表达的减少还影响了另一种HSP90客户蛋白HIF-α(hypoxia inducible factor-1)的稳定性[37].癌症相关信号通路EGFR-RAS-RAF-MEK诱导HDAC6在Ser1035位的磷酸化,当抑制HDAC6阻断这一途径促使白血病细胞和肺癌细胞中的HSP90乙酰化,并抑制HSP90与ATP结合,使其与客户蛋白的相互作用丧失或减弱[38,39].研究表明,HDAC6介导的HSP90去乙酰化可以结合并保护这些癌蛋白免受蛋白酶体的降解[40].同时,HDAC6可以调节HSP90介导的VEGF受体的稳定,血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,V E G F R)在肿瘤生长和血管生成中起关键作用,HDAC6的敲除会导致HSP90的客户蛋白VEGFR降解[41].癌症相关的转录因子β-cantenin也与HDAC6和HSP90相关.PKCα(protein kinase Cα)通过磷酸化HDAC6增强HDAC6去乙酰化β-cantenin的活性,β-cantenin的去乙酰化支持其核转位与抗病毒基因表达[42].有证据证明,HSP90活性在维持PKCα磷酸化中起着重要作用,HSP90保护PKCα不受HSP70/HSC70依赖性蛋白酶体途径参与的降解[43].此外,HSP90有助于LFP、突变体AKT、c-KIT(v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog)、白血病标记蛋白WT1(Wilms tumor protein)和P53突变体的折叠与稳定性[44～47].有关白血病细胞的研究表明,HDAC6调节HSP90的乙酰化从而调节BCR-ABL融合蛋白和FLT3-ITD的蛋白酶体降解[48].在急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)中,G蛋白偶联受体激酶2(G protein-coupled receptor kinases 2,GRK2)与HSP90相关,而GRK2可磷酸化HDAC6从而激活α-tubulin[49].由此可见,HDAC6与HSP90之间的翻译后修饰关系影响着癌症的发生发展,肿瘤的增殖、侵袭转移,进而有可能导致癌症药物的耐受.2 HDAC6-HSP90调控自噬途径
最近的研究发现,HSP90也参与了细胞自噬中多个关键分子的调控.例如,自噬抑制途径AKT/m TOR(mammalian target of rapamycin)中的AKT蛋白、自噬相关蛋白Beclin1、Ulk1(unc-51 like autophagy activating kinase 1)以及LAMP2A(lysossomal associated protein2A)等均作为HSP90的客户蛋白,受HSP90的调控[62～65].过表达HSP90AA1显著降低了AKT和m TOR的磷酸化水平,导致PI3K/AKT/m TOR途径受到抑制,进而上调细胞自噬,导致骨肉瘤细胞产生化疗耐受[66].非小细胞肺癌中,HSP90抑制剂ganetespib通过下调HSP90的非典型客户蛋白ATG7(autophagy-related gene 7)的表达抑制自噬[67].另外,HDAC6-HSP90-VCP-HSF1复合体也参与了自噬的调控.当HDAC6识别错误折叠蛋白与其结合时,该复合物解离,解离出的VCP(valosin-containing protein)不仅是错误折叠蛋白降解的调节剂,同时VCP利用其ATP酶活性解离HSP90-HSF1复合物,释放的HSF1(热休克因子)诱导热休克因子与HSP90转录,促进客户蛋白折叠并激活HSP基因促进细胞存活(图4)[47,52,68].以上研究提示,探讨HDAC6-HSP90之间的交互作用可能成为靶向自噬治疗肿瘤的潜在途径,有望帮助我们更全面地理解蛋白降解途径在肿瘤细胞存活、增殖以及转移中的作用.3 HDAC6-HSP90介导肿瘤增殖转移
本文编号：3325828
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