Toll样受体9激动剂多重抗急性B淋巴细胞白血病的效应机制
发布时间：2021-08-07 05:37
背景:急性B淋巴细胞白血病（acute B lymphoblastic leukemia,B-ALL）是一类高度异质性的疾病,包含不同的生物学和预后特征。尽管大部分的B-ALL患者经传统化疗或联合分子靶向治疗后能获得完全缓解,但仍然持续存在微小残留病灶。随着嵌合抗原受体T细胞等免疫疗法的出现,一定程度上延长了患者的生存期,改善了治愈率,但其相关副作用限制了长期应用。Ph染色体阳性作为B-ALL中一个独立的不良预后因素,虽然随着伊马替尼的应用对于该亚型的疗效有所提高,但由于耐药的出现而缺乏长期有效性。因此,微小残留病灶的清除和逆转伊马替尼耐药是防止复发、延长患者生存期的关键。寻找一种既能激活机体免疫系统的免疫治疗靶点,又能发挥直接抗肿瘤的低毒性药物极为重要。Toll样受体9（TLR9）作为Toll样受体中的一种,是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁,已有研究表明,刺激B-ALL的TLR9可产生Th1型获得性免疫反应,同时TLR9激动剂的有效性及安全性在临床试验中均得到证实,但对于CpG基序的单链脱氧寡核苷酸（CpG ODN）刺激后的B细胞恶性肿瘤的反应性表现出强烈的异质性。结合文献报道,Cp...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：77 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
TLR9的免疫调节作用Figure2.1RolesofTLR9inimmunesystemregulation
B 细胞分化、成熟过程是针对入侵病原体产生免疫应答的重要步骤，通常涉及生发中心 B 细胞应答，最终分化为产生抗体的浆细胞。此外，B 细胞的其他亚型，如外周血中的幼稚 B 细胞，生发中心 B 细胞等，表达不同水平的 TLR9[10,55]。同时有研究显示，在扁桃体中聚集的 B 细胞相比于外周血循环中的 B 细胞能观察到更高水平的 TLR9 表达。这些发现表明 B 细胞的不同分化阶段会影响 TLR9的表达（图 2.2）。例如，记忆 B 细胞比初始 B 细胞或生发中心 B 细胞表达更高水平的 TLR9[10]。另外，一些研究表明 TLR9 的表达与 B 细胞受体的表达水平有关，而 B 细胞受体的表达随着 B 细胞的分化程度的增加而增加[57]。最近的一项研究还表明，新生幼稚 B 细胞比成年幼稚 B 细胞具有更高的 TLR9 表达水平[58]。尽管 CpG ODNs 通过促进细胞从 G1 期向 S 期进展而诱导人和小鼠的 B 细胞增殖[59,60]，但 CpG ODNs 介导的增殖或凋亡反应与 TLR9 表达高低之间未见明确相关性，因此需要进一步研究。
和 AKT 的磷酸化并上调 Bcl-2 的表达，最终逆转 CpG ODN 导致的凋亡，展现出抗凋亡的效果[71-72]。但在某些情况下，基因和蛋白表达水平也可能影响 B 细胞恶性肿瘤对 CpG ODNs 治疗后的结果。例如，与 IL-10 刺激相关的 CpG ODNs 通过激活 NF-κB 和 STAT3 信号通路能够增加细胞周期蛋白依赖性激酶 4 的表达而驱动具有低 c-Myc 表达水平的 B 细胞淋巴瘤增殖[73]。同样，另一项研究显示 CpGODNs 在小鼠原代正常 B 细胞中引起 NF-κB 的持续活化，其也表达低水平的c-Myc，从而刺激原代 B 细胞的增殖和从自发性凋亡中挽救 B 细胞。然而，CpGODNs 可以在具有 c-Myc 高表达的细胞中诱导细胞凋亡。例如，小鼠淋巴瘤 CH27细胞系中，由于 c-Myc 的高表达，反馈抑制 NF-κB 的持续激活，从而使 NF-κB出现短暂的激活，不能使 Bcl-xL 呈现稳定的高表达，反而促进了 Fas 的表达，进而促进 TNF-a 介导的凋亡反应[74]。（图 2.3）
【参考文献】：
期刊论文
[1]Role of JNK activation in apoptosis:Adouble-edged sword[J]. Jing LIU, Anning LIN* Ben May Institute for Cancer Research, The University of Chicago, 5841 S. Maryland Avenue, MC 6027, Chicago, IL 60637, USA. Cell Research. 2005(01)
本文编号：3327185
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：77 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
TLR9的免疫调节作用Figure2.1RolesofTLR9inimmunesystemregulation
B 细胞分化、成熟过程是针对入侵病原体产生免疫应答的重要步骤，通常涉及生发中心 B 细胞应答，最终分化为产生抗体的浆细胞。此外，B 细胞的其他亚型，如外周血中的幼稚 B 细胞，生发中心 B 细胞等，表达不同水平的 TLR9[10,55]。同时有研究显示，在扁桃体中聚集的 B 细胞相比于外周血循环中的 B 细胞能观察到更高水平的 TLR9 表达。这些发现表明 B 细胞的不同分化阶段会影响 TLR9的表达（图 2.2）。例如，记忆 B 细胞比初始 B 细胞或生发中心 B 细胞表达更高水平的 TLR9[10]。另外，一些研究表明 TLR9 的表达与 B 细胞受体的表达水平有关，而 B 细胞受体的表达随着 B 细胞的分化程度的增加而增加[57]。最近的一项研究还表明，新生幼稚 B 细胞比成年幼稚 B 细胞具有更高的 TLR9 表达水平[58]。尽管 CpG ODNs 通过促进细胞从 G1 期向 S 期进展而诱导人和小鼠的 B 细胞增殖[59,60]，但 CpG ODNs 介导的增殖或凋亡反应与 TLR9 表达高低之间未见明确相关性，因此需要进一步研究。
和 AKT 的磷酸化并上调 Bcl-2 的表达，最终逆转 CpG ODN 导致的凋亡，展现出抗凋亡的效果[71-72]。但在某些情况下，基因和蛋白表达水平也可能影响 B 细胞恶性肿瘤对 CpG ODNs 治疗后的结果。例如，与 IL-10 刺激相关的 CpG ODNs 通过激活 NF-κB 和 STAT3 信号通路能够增加细胞周期蛋白依赖性激酶 4 的表达而驱动具有低 c-Myc 表达水平的 B 细胞淋巴瘤增殖[73]。同样，另一项研究显示 CpGODNs 在小鼠原代正常 B 细胞中引起 NF-κB 的持续活化，其也表达低水平的c-Myc，从而刺激原代 B 细胞的增殖和从自发性凋亡中挽救 B 细胞。然而，CpGODNs 可以在具有 c-Myc 高表达的细胞中诱导细胞凋亡。例如，小鼠淋巴瘤 CH27细胞系中，由于 c-Myc 的高表达，反馈抑制 NF-κB 的持续激活，从而使 NF-κB出现短暂的激活，不能使 Bcl-xL 呈现稳定的高表达，反而促进了 Fas 的表达，进而促进 TNF-a 介导的凋亡反应[74]。（图 2.3）
【参考文献】：
期刊论文
[1]Role of JNK activation in apoptosis:Adouble-edged sword[J]. Jing LIU, Anning LIN* Ben May Institute for Cancer Research, The University of Chicago, 5841 S. Maryland Avenue, MC 6027, Chicago, IL 60637, USA. Cell Research. 2005(01)
本文编号：3327185
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