PELI1调控非经典NF-κB信号通路影响食管鳞癌放疗敏感性的研究
发布时间：2021-08-07 16:30
目的:食管鳞癌在我国发病率高、死亡率高、预后差。放射治疗是临床治疗食管鳞癌常规且有效的方法。然而,放疗抵抗的形成是肿瘤对电离辐射耐受的主要原因,常常导致预后不良。此外,调控放射敏感性的分子机制仍然不明确。因此我们试图研究影响食管鳞癌放疗敏感性的关键因素。方法:收集食管鳞状细胞癌患者331例肿瘤组织,研究PELI1在人食管鳞状细胞癌中的临床意义,评价PELI1在预测III期食管鳞癌患者术后辅助放疗疗效及预后中的指导作用。为了研究PELI1在体内调节放疗敏感性的功能,用4-硝基喹啉1-氧化物（4-NQO）诱导Peli1基因敲除小鼠食管鳞状细胞原位癌模型,microPET/CT检测放疗诱导的肿瘤凋亡情况。通过构建免疫缺陷小鼠皮下移植瘤模型进一步验证干预PELI1表达对放疗敏感性的影响。体外细胞水平上,在食管鳞状细胞癌TE-1和ECA-109细胞系中敲减PELI1,Bclxl、NIK或者过表达PELI1,探讨PELI1调控非经典NF-κB信号通路影响食管鳞癌放疗敏感性的具体分子机制。结果:我们发现PELI1在人食管鳞状细胞癌中的表达显著低于配对癌旁组织,PELI1表达水平与该肿瘤的预后呈显著正...
【文章来源】：江苏大学江苏省
【文章页数】：100 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
AJCC/UICC第8版TNM分期示意图[5]目前食管癌的治疗原则：局限期可切除食管癌的首选治疗方案是新辅助放化
江苏大学博士学位论文5素被活化；然后在从泛素激活酶E1转移到泛素结合酶E2；最后，以泛素连接酶E3依赖的方式从泛素结合酶E2转移到底物蛋白质赖氨酸残基。这样将需降解的目标蛋白质泛素化，使蛋白质被泛素化标记，进而变成被蛋白酶体所识别的底物，或影响其生物学功能并介导下游一系列分子事件的发生；②靶向选择的底物由蛋白酶体复合物降解后，泛素分子往往被释放出来重复使用[17-20]。底物蛋白质泛素化后可呈现多种形式的泛素化底物，根据修饰方法的不同又可以分为：a.单泛素化；b.多泛素化；c多聚泛素化，这些差异导致了体内的蛋白质发挥的作用不一样[21]。例如：泛素的赖氨酸48（K48，Lys48）之间连接成多聚泛素化链，这种多聚泛素化链会被胞浆中蛋白酶体所识别，进而引导被泛素化的蛋白底物发生降解。而如果蛋白底物结合的是赖氨酸63（K63，Lys63）形成的多聚泛素化链，那么蛋白质就会发生构象的改变，可以与其他蛋白质相互作用，改变底物蛋白的生物学功能，在DNA修复、翻译调节和内吞等中起关键作用[22,23]。目前研究最广泛的是K48和K63多聚泛素化对底物蛋白的调节作用与生理功能（图二）[24,25]。图二.蛋白质泛素化途径示意图[25]
江苏大学博士学位论文7末端有RING结构域，具有E3泛素连接酶催化活性，能够和E2连接酶协同催化多种类型泛素链形成，广泛参与蛋白质－DNA、蛋白质－蛋白质间的相互作用[61,62]（图三）。图三.Pellinos的结构特征和翻译后修饰位点示意图[59]PELI1有多个磷酸化位点，IRAK1，IRAK4，IKKi，TBK1均可使PELI1磷酸化，一个或几个位点被磷酸化后才具有E3泛素连接酶活性[63,64]。PELI1通过介导K63或K48连接的形成，对Toll样受体（TLR），白细胞介素-1受体（IL-1R）和T细胞受体（TCR）信号传导的调节意义重大[65-67]（图四）。GohET等发现，IRAK1是通过MEFs中IL-1、IL-1R介导PELI1活化的主要蛋白激酶。IKK相关激酶是（IKKε和TBK1）通过MEFs中TNFα或BMDM中TLR活化配体介导PELI1活化的主要蛋白激酶。激活TLR3、TLR4介导的MyD88非依赖TRIF途径、TLR1/2、TLR4介导的MyD88依赖途径、TNFα激活TNFR1/TRADD信号通路，进而激活PELI1[68]。此外，PELI1还有泛素化和SUMO化位点，被磷酸化后会发生自身泛素化或SUMO化，但其具体功能并不确定。
【参考文献】：
期刊论文
[1]TRIM25泛素化IGF2BP3后抑制食管癌EC109细胞的活力[J]. 曾涛,温剑虎,王继相. 中国病理生理杂志. 2020(01)
[2]敲除SLC39A5基因对4-NQO诱发C57BL/6小鼠食管癌模型建立的影响[J]. 王立群,靳晶,刘聪敏,高肇妤,梁迪,李道娟,郭甜甜,贺宇彤. 肿瘤防治研究. 2018(02)
[3]后程加速超分割三维适形放疗食管癌的临床研究[J]. 蔡凯,胡联民,陈刚,刘俊波,黄常江. 实用肿瘤杂志. 2011(06)
[4]食管癌流行病学病因学研究进展[J]. 钟钏,谭家驹,徐致祥. 河南预防医学杂志. 2011(01)
[5]食管癌的放射治疗进展[J]. 殷蔚伯. 实用肿瘤杂志. 2006(02)
本文编号：3328138
【文章来源】：江苏大学江苏省
【文章页数】：100 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
AJCC/UICC第8版TNM分期示意图[5]目前食管癌的治疗原则：局限期可切除食管癌的首选治疗方案是新辅助放化
江苏大学博士学位论文5素被活化；然后在从泛素激活酶E1转移到泛素结合酶E2；最后，以泛素连接酶E3依赖的方式从泛素结合酶E2转移到底物蛋白质赖氨酸残基。这样将需降解的目标蛋白质泛素化，使蛋白质被泛素化标记，进而变成被蛋白酶体所识别的底物，或影响其生物学功能并介导下游一系列分子事件的发生；②靶向选择的底物由蛋白酶体复合物降解后，泛素分子往往被释放出来重复使用[17-20]。底物蛋白质泛素化后可呈现多种形式的泛素化底物，根据修饰方法的不同又可以分为：a.单泛素化；b.多泛素化；c多聚泛素化，这些差异导致了体内的蛋白质发挥的作用不一样[21]。例如：泛素的赖氨酸48（K48，Lys48）之间连接成多聚泛素化链，这种多聚泛素化链会被胞浆中蛋白酶体所识别，进而引导被泛素化的蛋白底物发生降解。而如果蛋白底物结合的是赖氨酸63（K63，Lys63）形成的多聚泛素化链，那么蛋白质就会发生构象的改变，可以与其他蛋白质相互作用，改变底物蛋白的生物学功能，在DNA修复、翻译调节和内吞等中起关键作用[22,23]。目前研究最广泛的是K48和K63多聚泛素化对底物蛋白的调节作用与生理功能（图二）[24,25]。图二.蛋白质泛素化途径示意图[25]
江苏大学博士学位论文7末端有RING结构域，具有E3泛素连接酶催化活性，能够和E2连接酶协同催化多种类型泛素链形成，广泛参与蛋白质－DNA、蛋白质－蛋白质间的相互作用[61,62]（图三）。图三.Pellinos的结构特征和翻译后修饰位点示意图[59]PELI1有多个磷酸化位点，IRAK1，IRAK4，IKKi，TBK1均可使PELI1磷酸化，一个或几个位点被磷酸化后才具有E3泛素连接酶活性[63,64]。PELI1通过介导K63或K48连接的形成，对Toll样受体（TLR），白细胞介素-1受体（IL-1R）和T细胞受体（TCR）信号传导的调节意义重大[65-67]（图四）。GohET等发现，IRAK1是通过MEFs中IL-1、IL-1R介导PELI1活化的主要蛋白激酶。IKK相关激酶是（IKKε和TBK1）通过MEFs中TNFα或BMDM中TLR活化配体介导PELI1活化的主要蛋白激酶。激活TLR3、TLR4介导的MyD88非依赖TRIF途径、TLR1/2、TLR4介导的MyD88依赖途径、TNFα激活TNFR1/TRADD信号通路，进而激活PELI1[68]。此外，PELI1还有泛素化和SUMO化位点，被磷酸化后会发生自身泛素化或SUMO化，但其具体功能并不确定。
【参考文献】：
期刊论文
[1]TRIM25泛素化IGF2BP3后抑制食管癌EC109细胞的活力[J]. 曾涛,温剑虎,王继相. 中国病理生理杂志. 2020(01)
[2]敲除SLC39A5基因对4-NQO诱发C57BL/6小鼠食管癌模型建立的影响[J]. 王立群,靳晶,刘聪敏,高肇妤,梁迪,李道娟,郭甜甜,贺宇彤. 肿瘤防治研究. 2018(02)
[3]后程加速超分割三维适形放疗食管癌的临床研究[J]. 蔡凯,胡联民,陈刚,刘俊波,黄常江. 实用肿瘤杂志. 2011(06)
[4]食管癌流行病学病因学研究进展[J]. 钟钏,谭家驹,徐致祥. 河南预防医学杂志. 2011(01)
[5]食管癌的放射治疗进展[J]. 殷蔚伯. 实用肿瘤杂志. 2006(02)
本文编号：3328138
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