miR-486-3p靶向Erbb2影响肺癌化疗耐药分子机制的研究
发布时间：2021-08-10 06:54
肺癌是发病率和死亡率增长最快,在世界范围内对人们健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。癌症化学疗法中的耐药性严重阻碍了肺癌患者临床治疗。研究表明在乳腺癌、肺癌及胰腺癌等许多癌症中都可检测到酪氨酸激酶受体2（Erbb2）的过度表达,Erbb2的过度表达与肿瘤体积、淋巴结转移以及雌激素受体缺失具有相关性,由Erbb2异常高表达常引起的肿瘤的恶性程度升高且容易复发,化疗药物抗性较大。Erbb2已经成为了肿瘤免疫诊断和治疗的重要靶分子。miRNA涉及多个过程,例如细胞分化、转录、炎症、增殖、细胞信号传导和凋亡。在肺癌的发生发展中,miRNA常充当肿瘤抑制物或癌基因。miRNA表达水平的变化与肿瘤的发生、发展和转移显著相关。近年来,miRNA在癌症生物学和发病机理的研究为肿瘤的治疗提供了新的途径以及治疗方法,尤其为进一步了解肿瘤耐药性打开了新的窗口。在本研究我们对miR-486-3p靶向Erbb2影响肺癌化疗耐药分子机制进行了探究。首先本研究中分析了已发表的HER2阳性肺癌样本与正常肺癌样本的miRNA芯片数据,再结合生物信息学预测,发现miR-486-3p能够靶向调控Erbb2。分析了肺癌细胞系A...
【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：62 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
miRNA的发生及作用机制[8]
哈尔滨工业大学理学硕士学位论文-7-图1-2Erbb家族受体蛋白结构示意图[40]受体酪氨酸激酶（RTK）的表皮生长因子受体（EGFR）家族将信号从细胞外环境传导到细胞中，以响应配体诱导的同型和/或异型二聚化而调节细胞增殖和存活[41]。RTKs家族成员与相应配体结合后发生构象改变，形成同源化/异源化二聚体，激活酪氨酸激酶，诱导PI3K/Akt，Ras/MAPK、JAK/STAT等下游信号通路活化，从而导致细胞转化及肿瘤的形成[42]。在跨质膜的信号转导过程中，Erbb受体参与胞外单跨膜（TM）和胞质结构域的正确组装并进行侧向同源二聚化和异源二聚化。Erbb家族受体未与配基结合时，一般以非活化的单体形式存在：与配基结合以后，胞外四个亚区形成的构像发生改变，促进受体以二聚化形式稳定存在；同时受体胞内的酪氨酸激酶区域相互靠近，激酶活性上升，使胞内段酪氨酸残基发生磷酸化，继而通过接头蛋白将受体化信号向下游信号通路进一步传导。四个Erbb家族成员均为具有酪氨酸激酶结构域的单链跨膜受体，但具有不同的特征，配体和优选的二聚体伴侣[43]。例如，Erbb3具有有限的激酶活性，并依赖于与其他RTK的异二聚作用进行激活。另外，EGFR，Erbb3和Erbb4每个都具有几个配体，而Erbb2没有。有趣的是，配体特异性存在部分重叠，因此EGFR和Erbb4共享三个配体，而Erbb3配体神经调节蛋白1和2（NRG1和NRG2）也结合Erbb4。与其他Erbb家族成员不同，Erbb2没有自身的配体结合域，因此不能结合生长因子，即Erbb2不直接与任何已知的配体结合。但是，它确实与其他与配体结合的EGF受体家族成员紧密结合，形成异二聚体，稳定了配体结合并增强了激酶介导的下游信号通路的激活，如激活促分裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶的蛋白。与其他ErbB同型二聚体和异源二聚体相比，Erbb1/E
哈尔滨工业大学理学硕士学位论文-8-家族其他蛋白受体形成异二聚体后，酪氨酸激酶结构域发生活化，C末端酪氨酸残基发生自磷酸化，之后接头蛋白和激酶分子被聚集到该区域并与其发生相互作用，诱导PI3K/Akt，Ras/MAPK下游信号通路活化，如图1-3所示，将信号从细胞外环境传导到细胞中，进而调节细胞的增殖和存活等过程。图1-3Erbb2异二聚体下游主要信号通路[43]Erbb2受体酪氨酸激酶的催化活性对胚胎发育及肿瘤的发生至关重要。基因靶向研究已证明正常哺乳动物发育中每个EGFR家族成员的特定作用，例如，敲除Erbb2和Erbb4的小鼠在妊娠中期死于心功能不全，缺乏心肌小梁，并且周围神经系统显示出异常发育[44]。最新的研究也指出，Erbb2能够促进终末分化的心肌细胞重新进入有丝分裂，从而能够促进损伤后的心脏再生。Erbb受体参与发育中的胚胎和成年组织中细胞的增殖和分化，其异常的激活与许多癌症的发生和严重程度有关。1.3.2Erbb2过表达与癌症发生（1）Erbb家族受体相关癌症人们认为表皮生长因子受体（EGFR）家族的激活在肿瘤的发生和发展中起着至关重要的作用。Erbb家族受体通过信号转导将胞外信号传到到细胞内，诱导下游信号通路活化从而调节细胞的增值、分化和凋亡。Erbb受体或其配基表达异常会引起机体细胞失去正常调控，细胞信号传导途径发生故障，从而导致肿瘤的形成。由于细胞和组织的特异性，Erbb家族受体在不同肿瘤组织中表达情况不同，Erbb家族受体及其配基在不同癌症中的表达情况如图1-4所示。研究
【参考文献】：
期刊论文
[1]Autophagy and multidrug resistance in cancer[J]. Ying-Jie Li,Yu-He Lei,Nan Yao,Chen-Ran Wang,Nan Hu,Wen-Cai Ye,Dong-Mei Zhang,Zhe-Sheng Chen. Chinese Journal of Cancer. 2017(08)
[2]丹酚酸A逆转肺癌多药耐药基因MDR1相关microRNA的筛选与鉴定[J]. 陈飞燕,毕蕾,钱磊,高静,江玉翠,陈卫平. 中国中药杂志. 2016(17)
[3]MiR-503逆转肺癌耐药细胞株A549/DDP的耐药性及其机制研究[J]. 武毅,郭丽丽,刘京豪,刘仁旺,刘明辉,陈军. 中国肺癌杂志. 2014(01)
本文编号：3333696
【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：62 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
miRNA的发生及作用机制[8]
哈尔滨工业大学理学硕士学位论文-7-图1-2Erbb家族受体蛋白结构示意图[40]受体酪氨酸激酶（RTK）的表皮生长因子受体（EGFR）家族将信号从细胞外环境传导到细胞中，以响应配体诱导的同型和/或异型二聚化而调节细胞增殖和存活[41]。RTKs家族成员与相应配体结合后发生构象改变，形成同源化/异源化二聚体，激活酪氨酸激酶，诱导PI3K/Akt，Ras/MAPK、JAK/STAT等下游信号通路活化，从而导致细胞转化及肿瘤的形成[42]。在跨质膜的信号转导过程中，Erbb受体参与胞外单跨膜（TM）和胞质结构域的正确组装并进行侧向同源二聚化和异源二聚化。Erbb家族受体未与配基结合时，一般以非活化的单体形式存在：与配基结合以后，胞外四个亚区形成的构像发生改变，促进受体以二聚化形式稳定存在；同时受体胞内的酪氨酸激酶区域相互靠近，激酶活性上升，使胞内段酪氨酸残基发生磷酸化，继而通过接头蛋白将受体化信号向下游信号通路进一步传导。四个Erbb家族成员均为具有酪氨酸激酶结构域的单链跨膜受体，但具有不同的特征，配体和优选的二聚体伴侣[43]。例如，Erbb3具有有限的激酶活性，并依赖于与其他RTK的异二聚作用进行激活。另外，EGFR，Erbb3和Erbb4每个都具有几个配体，而Erbb2没有。有趣的是，配体特异性存在部分重叠，因此EGFR和Erbb4共享三个配体，而Erbb3配体神经调节蛋白1和2（NRG1和NRG2）也结合Erbb4。与其他Erbb家族成员不同，Erbb2没有自身的配体结合域，因此不能结合生长因子，即Erbb2不直接与任何已知的配体结合。但是，它确实与其他与配体结合的EGF受体家族成员紧密结合，形成异二聚体，稳定了配体结合并增强了激酶介导的下游信号通路的激活，如激活促分裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶的蛋白。与其他ErbB同型二聚体和异源二聚体相比，Erbb1/E
哈尔滨工业大学理学硕士学位论文-8-家族其他蛋白受体形成异二聚体后，酪氨酸激酶结构域发生活化，C末端酪氨酸残基发生自磷酸化，之后接头蛋白和激酶分子被聚集到该区域并与其发生相互作用，诱导PI3K/Akt，Ras/MAPK下游信号通路活化，如图1-3所示，将信号从细胞外环境传导到细胞中，进而调节细胞的增殖和存活等过程。图1-3Erbb2异二聚体下游主要信号通路[43]Erbb2受体酪氨酸激酶的催化活性对胚胎发育及肿瘤的发生至关重要。基因靶向研究已证明正常哺乳动物发育中每个EGFR家族成员的特定作用，例如，敲除Erbb2和Erbb4的小鼠在妊娠中期死于心功能不全，缺乏心肌小梁，并且周围神经系统显示出异常发育[44]。最新的研究也指出，Erbb2能够促进终末分化的心肌细胞重新进入有丝分裂，从而能够促进损伤后的心脏再生。Erbb受体参与发育中的胚胎和成年组织中细胞的增殖和分化，其异常的激活与许多癌症的发生和严重程度有关。1.3.2Erbb2过表达与癌症发生（1）Erbb家族受体相关癌症人们认为表皮生长因子受体（EGFR）家族的激活在肿瘤的发生和发展中起着至关重要的作用。Erbb家族受体通过信号转导将胞外信号传到到细胞内，诱导下游信号通路活化从而调节细胞的增值、分化和凋亡。Erbb受体或其配基表达异常会引起机体细胞失去正常调控，细胞信号传导途径发生故障，从而导致肿瘤的形成。由于细胞和组织的特异性，Erbb家族受体在不同肿瘤组织中表达情况不同，Erbb家族受体及其配基在不同癌症中的表达情况如图1-4所示。研究
【参考文献】：
期刊论文
[1]Autophagy and multidrug resistance in cancer[J]. Ying-Jie Li,Yu-He Lei,Nan Yao,Chen-Ran Wang,Nan Hu,Wen-Cai Ye,Dong-Mei Zhang,Zhe-Sheng Chen. Chinese Journal of Cancer. 2017(08)
[2]丹酚酸A逆转肺癌多药耐药基因MDR1相关microRNA的筛选与鉴定[J]. 陈飞燕,毕蕾,钱磊,高静,江玉翠,陈卫平. 中国中药杂志. 2016(17)
[3]MiR-503逆转肺癌耐药细胞株A549/DDP的耐药性及其机制研究[J]. 武毅,郭丽丽,刘京豪,刘仁旺,刘明辉,陈军. 中国肺癌杂志. 2014(01)
本文编号：3333696
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