Ⅰ型干扰素在polyIC+PDL1抗体联合治疗结直肠癌肝转移中的作用机制研究

发布时间：2021-09-23 23:02

　　背景:结直肠癌（Colorectal Cancer,CRC）是常见消化道恶性肿瘤,发病率次于肺癌和乳腺癌。结直肠癌非常容易发生肝转移,整个病程中有80-90%的病人会发生肝转移。局限性直肠癌的患者5年生存可达90%,而远处转移患者5年生存率低至13%。因此目前肝转移是结直肠癌死亡的主要原因,而肝转移的早期诊断和治疗可明显改善预后。近年来,PD1/PDL1抑制剂在癌症治疗领域取得了重大突破。PD1主要表达于免疫细胞表面,PDL1主要表达在肿瘤细胞和抗原递呈细胞表面,与PD1具有高亲和力,当PDL1和PD1结合时可以抑制T淋巴细胞免疫活性并促进肿瘤生长。因此,PDL1抗体可拮抗PD1/PDL1信号轴,恢复T淋巴细胞的免疫活性,使得有更多TILs增值、浸润,促进记忆细胞的增加,最终增强适应性免疫,达到抑制肿瘤的目的。PolyIC能激活TLR3并产生下游信号传导途径,通过促进Ⅰ型干扰素及其相关基因的产生,也能促进抗原特异性CD8细胞活化以增强自身免疫,并与Ⅰ型干扰素协同作用以促进肿瘤细胞凋亡。已有文章报道在小鼠肝细胞肝癌模型中PDL1抗体和polyIC联用可以显著抑制肝癌生长。本实验旨在研究p... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

联合治疗有着显著的效果，而干扰I型干扰素通路会阻断这种治疗效果

38图3.3polyIC和PDL1抗体联用增加免疫细胞，激活I型干扰素下游通路。A.小鼠肝组织的Ki67免疫荧光染色及定量。箭头示肿瘤。B.小鼠正常肝组织的CD45和CD8的免疫组化染色及定量。C.取小鼠全部肝脏和脾脏进行流式细胞术分析各组小鼠的肝脾中CD8细胞比例及活性。D.WesternBlot显示各组小鼠蛋白表达量。3.4单独阻断I型干扰素作用并不加速肝转移灶生长因为我们发现阻断I型干扰素的通路后poly+PDL1的联合治疗作用完全消失，所以我们设想是否在野生型小鼠内单独使用IFNAR1会加速结肠癌肝转移灶的生长，以致抵消poly+PDL1的治疗作用。野生型小鼠全部接受经脾注射MC38细胞后被随机分为两组，一组不接受任何治疗作为对照，另一组只接受IFNAR1抗体来阻断I型干扰素通路（图3.4A）。生存曲线如下图。结果发现实验组小鼠生存期为14-

3922天，中位生存期19天，对照组的中位生存期为16天，两组间无显著性差异（图3.4B）。两组的小鼠腹部均可摸到肿大的肿瘤块，解剖后都可见腹部大量血性腹水，脾巨大肿瘤，肝可见多发巨大肿瘤。镜下HE染色都可见大量大块的肝癌组织，不同的是实验组的小鼠肝转移灶肿瘤内跟对照组比浸润的免疫细胞更少（图3.4C）。两组小鼠的荷瘤情况无明显差异，两组的肝重和脾重比例也无显著差异（图3.4C）。由此可见单独阻断I型干扰素作用并不会加速结直肠癌肝转移的发生和生长，以致抵消poly+PDL1的治疗作用，但阻断I型干扰素是阻断了联合治疗的途径。而且对照组中更多的免疫细胞浸润也证实了其他研究发现的抑制I型干扰素能抑制一部分免疫细胞的增殖和功能。图3.4单独使用IFNAR1抗体对小鼠不会增加肝转移进程。


本文编号：3406593