儿童血管性肿瘤基因研究进展
发布时间：2021-09-24 19:54
儿童血管性肿瘤是一组临床表现复杂的血管内皮细胞增生性肿瘤,儿童期发病率高,其发病机制目前尚未明确。最近研究报道其许多亚型与相关致病基因的突变相关。本文对近年来儿童血管性肿瘤致病基因研究进展进行综述,旨在帮助临床工作者更好地理解这类疾病的发病机制,同时为靶向药物治疗提供理论依据。
【文章来源】：皮肤科学通报. 2020,37(01)
【文章页数】：9 页
【图文】：
Ras-MAPK信号转导通路与儿童血管性肿瘤致病基因突变相关位点在通路中的位置(红色箭头显示)
人们对IH相关致病基因的研究从未停止过。1999年，Walter等[6]在家族性IH中发现，5q31-33区段的三个候选基因———成纤维细胞生长因子受体4(fibroblast growth factor receptor-4,FGFR4)，血小板源性生长因子受体-β(platelet-derived growth factor receptor-β，PDGF-β)和Fms相关酪氨酸激酶4(fmsrelated tyrosine kinase-4,FLT4)———与IH致病相关。2002年，Walter等[7]利用甲基化和转录聚合酶链反应克隆性检测IH组织样本，显示等位基因显著丢失，提示了IH单克隆起源;同时，对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGFs)受体的编码基因进行测序，发现VEGFR2(FLK1/KDR)基因激酶区域发生错义突变(P1147S)，以及VEGFR3(FLT4)基因激酶插入发生错义突变(P954S);并且上述突变在IH组织中被检测到，而在邻近的正常组织中未被检测到，支持了IH存在体细胞突变的可能。然而，最近一项关于IH中VEGFR-2和VEGF-A的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism,SNP)研究中发现，尽管VEGF-A中G等位基因rs2010963与IH风险显著降低有关，但未能检测到上述相关变异[8]。由于大多数IH散发，遗传易感性的观点一直存在争议，但仍有IH家族性聚集的现象。Grimmer等[9]报道，在先证者的兄弟姐妹中，IH的患病风险增加2倍;在一些IH患者中，基因变异与VEGFR2、VEGFR3和整合素样分子肿瘤内皮标志物8(TEM8)基因的种系突变有关，这些基因突变后，调控血管生成的信号通路发生变化，VEGFR2信号过度激活，最终导致IH形成[10-11]。2016年，Castrén等[12]在对185例IH家系调查中提出，常染色体显性遗传和母系遗传为IH可能的遗传机制。PHACE综合征是一种罕见的IH相关综合征，表现为后颅窝畸形(posterior fossa malformation,P)、面部巨大节段性血管瘤(hemangioma,H)、动脉异常(arteria anormalier,A)、主动脉狭窄和/或心脏异常(coarctation of the aorta and/or cardiac abnormalities,C)、眼异常(eye abnormalities,E)和胸骨裂隙(sternal defects,S)[13]。因女童中更为常见，有学者提出可能存在X连锁隐性遗传模式。虽然，在98例PHACE综合征患儿中发现10个可疑基因组拷贝数变异(copy number variation,CNV)[14]，以及7q33上SLC35B4位点与AKR1B1缺失[15]，但目前尚未明确其致病基因。同样，LUMBAR综合征(腰骶部或会阴中线IH、泌尿生殖道畸形、肛门闭锁、血管异常、脊髓缺损和骨异常综合征)中也未发现明确的致病基因[16]。对于IH的病因和起源，存在诸多假说:局部缺氧导致缺氧诱导因子1-α(hypoxiainducible factor1α，HIF-1α)诱导血管内皮细胞增殖发生[17];间充质干细胞诱导分化血管内皮细胞和血管周细胞，导致血管新生(angiogenesis)和血管生成(vasculogenesis);胎盘起源假说[18]。其中，胎盘起源假说认为IH发生发展与胎盘密切相关，备受人们关注。葡萄糖转运蛋白-1(GLUT-1)是一种红细胞型葡萄糖转运蛋白，与其他脉管性疾病相比，已被确定为IH在所有阶段的高选择性表达的标志物[19-20]。GLUT-1被发现在人脑和胎盘组织中为高表达，但在正常的皮肤或皮下组织中不表达。与GLUT-1相似，IH在所有的阶段都有表达的血管内皮标记物，如Fcγ-receptor II、merosin、Lewis Y抗原等，均为胎盘生物学标记物[21]。有人利用寡核苷酸芯片技术研究，发现了IH和胎盘拥有与其他对照组织完全不同的共同簇，证实IH和胎盘绒毛基因表达水平上有显著的相似性[22]。同时，临床中发现，胎盘绒毛膜间充质细胞可以自发或由于孕期绒毛膜取样循环回到胎儿体内，在皮肤和/或肝脏栓塞，导致IH的发生。而胎盘于胚胎时期产生循环血管抑制剂，胎儿娩出后抑制作用消失，栓塞的胎盘细胞开始增殖，也间接解释了IH生后发病的原因。虽然IH的遗传因素尚不清楚，但近年来发现诸多GLUT-1阴性血管肿瘤相关的体细胞突变，其大多数检测的基因与肿瘤发生有关。
先天性血管瘤(congenital hemangioma,CH)是一种罕见的良性血管性肿瘤，发病率小于3%，在子宫内即形成，1996年由Boon等[25]首次提出。皮损好发于头颈、四肢和躯干部位，常表现为紫红色或蓝紫色皮肤肿物，周边可见特征性白色晕圈，表面可见毛细血管扩张(图3)。根据其自然病程，将其分为三种亚型:快速消退型(RICH)、部分消退型(PICH)和不消退型(NICH)。CH的GLUT-1呈阴性表达可以将其与IH区别开来。Ayturk等[26]对8例患者标本进行检测，发现GNAQ或GNA11中的谷氨酰胺209(Gln209)位点发生了镶嵌错义突变，预测导致获得功能，并通过分子倒置探针测序(MIP-seq)和微滴式数字PCR(ddPCR)技术在16例CH得到验证，其中12例(75%)结果为目标位点突变;该错义突变在葡萄膜黑色素瘤中较为常见，并证明Gln209的突变可以激活MAPK和/或YAP信号转导，参与了NICH和RICH的形成过程。Funk等[27]在一例生后巨大CH伴凝血功能障碍和后期多发CH的患儿中同样检测验证了GNA11中c.A626C(p.Q209P)错义突变位点，并提出CH的发生起源为体细胞突变，且胚胎发育早期突变可产生多灶表型。丛状血管瘤(tufted angiomas,TA)和Kaposi样血管内皮细胞瘤(kaposi form hemangioendothelioma,KHE)是一类罕见血管性肿瘤，其中TA属良性浅表性血管肿瘤，而KHE则包括在局部侵袭性或交界性血管肿瘤组中[28]。TA(图4)和KHE(图5)临床表现相似，均可表现为紫红色斑块或肿物，可呈浸润性生长，四肢最常受累。因两者组织学上均可表现为梭形内皮细胞增生融合性血管团块或小叶，部分呈“炮弹”样分布，伴多个裂隙样管腔，固多数认为两者为同一疾病的不同亚型。最近的研究显示[29]，通过全外显子组测序并验证提示TA和KHE中存在体细胞GNA14p.Gln205Leu突变。近期研究证实内脏(如肝脏和肾脏)和深部软组织中的吻合性血管瘤(anastomosing haemangiomas)中亦存在GNA14 Gln205位点和GNAQ Gln 209位点在突变[30]。化脓性肉芽肿(pyogenic granuloma,PG)又称小叶性毛细血管瘤(lobular capillary hemangiomas,LCH)，是一种获得性良性血管性肿瘤。PG多见于儿童，好发于头面颈、四肢远端等部位，临床表现为快速增殖、蒂状或蕈样外生性丘疹或肿物(图6);单发或多发;损伤后极易出血;烧烫伤患者可出现多发性损害。目前发病机制尚不清楚，但继发性PG中存在体细胞GNA14p.Gln205Leu和p.Arg183Cys突变。值得注意，Gαq基因家族突变在血管畸形中也广为关注，GNAQ Arg183突变被认为是Sturge-weber综合征(面部葡萄酒色斑、青光眼和颅内血管畸形综合征)的致病基因[31];GNA11和GNAQ突变则可以在77%的毛细血管畸形[32]和83%的蓝痣中检出[33]。3 IDH1/IDH2
【参考文献】：
期刊论文
[1]血管瘤和脉管畸形的诊断及治疗指南（2019版）[J]. Chinese society for the study of vascular anomalies (CSSVA);. 组织工程与重建外科杂志. 2019(05)
[2]Kaposi样血管内皮细胞瘤的研究进展[J]. 尉莉,马琳. 皮肤科学通报. 2018(05)
本文编号：3408352
【文章来源】：皮肤科学通报. 2020,37(01)
【文章页数】：9 页
【图文】：
Ras-MAPK信号转导通路与儿童血管性肿瘤致病基因突变相关位点在通路中的位置(红色箭头显示)
人们对IH相关致病基因的研究从未停止过。1999年，Walter等[6]在家族性IH中发现，5q31-33区段的三个候选基因———成纤维细胞生长因子受体4(fibroblast growth factor receptor-4,FGFR4)，血小板源性生长因子受体-β(platelet-derived growth factor receptor-β，PDGF-β)和Fms相关酪氨酸激酶4(fmsrelated tyrosine kinase-4,FLT4)———与IH致病相关。2002年，Walter等[7]利用甲基化和转录聚合酶链反应克隆性检测IH组织样本，显示等位基因显著丢失，提示了IH单克隆起源;同时，对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGFs)受体的编码基因进行测序，发现VEGFR2(FLK1/KDR)基因激酶区域发生错义突变(P1147S)，以及VEGFR3(FLT4)基因激酶插入发生错义突变(P954S);并且上述突变在IH组织中被检测到，而在邻近的正常组织中未被检测到，支持了IH存在体细胞突变的可能。然而，最近一项关于IH中VEGFR-2和VEGF-A的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism,SNP)研究中发现，尽管VEGF-A中G等位基因rs2010963与IH风险显著降低有关，但未能检测到上述相关变异[8]。由于大多数IH散发，遗传易感性的观点一直存在争议，但仍有IH家族性聚集的现象。Grimmer等[9]报道，在先证者的兄弟姐妹中，IH的患病风险增加2倍;在一些IH患者中，基因变异与VEGFR2、VEGFR3和整合素样分子肿瘤内皮标志物8(TEM8)基因的种系突变有关，这些基因突变后，调控血管生成的信号通路发生变化，VEGFR2信号过度激活，最终导致IH形成[10-11]。2016年，Castrén等[12]在对185例IH家系调查中提出，常染色体显性遗传和母系遗传为IH可能的遗传机制。PHACE综合征是一种罕见的IH相关综合征，表现为后颅窝畸形(posterior fossa malformation,P)、面部巨大节段性血管瘤(hemangioma,H)、动脉异常(arteria anormalier,A)、主动脉狭窄和/或心脏异常(coarctation of the aorta and/or cardiac abnormalities,C)、眼异常(eye abnormalities,E)和胸骨裂隙(sternal defects,S)[13]。因女童中更为常见，有学者提出可能存在X连锁隐性遗传模式。虽然，在98例PHACE综合征患儿中发现10个可疑基因组拷贝数变异(copy number variation,CNV)[14]，以及7q33上SLC35B4位点与AKR1B1缺失[15]，但目前尚未明确其致病基因。同样，LUMBAR综合征(腰骶部或会阴中线IH、泌尿生殖道畸形、肛门闭锁、血管异常、脊髓缺损和骨异常综合征)中也未发现明确的致病基因[16]。对于IH的病因和起源，存在诸多假说:局部缺氧导致缺氧诱导因子1-α(hypoxiainducible factor1α，HIF-1α)诱导血管内皮细胞增殖发生[17];间充质干细胞诱导分化血管内皮细胞和血管周细胞，导致血管新生(angiogenesis)和血管生成(vasculogenesis);胎盘起源假说[18]。其中，胎盘起源假说认为IH发生发展与胎盘密切相关，备受人们关注。葡萄糖转运蛋白-1(GLUT-1)是一种红细胞型葡萄糖转运蛋白，与其他脉管性疾病相比，已被确定为IH在所有阶段的高选择性表达的标志物[19-20]。GLUT-1被发现在人脑和胎盘组织中为高表达，但在正常的皮肤或皮下组织中不表达。与GLUT-1相似，IH在所有的阶段都有表达的血管内皮标记物，如Fcγ-receptor II、merosin、Lewis Y抗原等，均为胎盘生物学标记物[21]。有人利用寡核苷酸芯片技术研究，发现了IH和胎盘拥有与其他对照组织完全不同的共同簇，证实IH和胎盘绒毛基因表达水平上有显著的相似性[22]。同时，临床中发现，胎盘绒毛膜间充质细胞可以自发或由于孕期绒毛膜取样循环回到胎儿体内，在皮肤和/或肝脏栓塞，导致IH的发生。而胎盘于胚胎时期产生循环血管抑制剂，胎儿娩出后抑制作用消失，栓塞的胎盘细胞开始增殖，也间接解释了IH生后发病的原因。虽然IH的遗传因素尚不清楚，但近年来发现诸多GLUT-1阴性血管肿瘤相关的体细胞突变，其大多数检测的基因与肿瘤发生有关。
先天性血管瘤(congenital hemangioma,CH)是一种罕见的良性血管性肿瘤，发病率小于3%，在子宫内即形成，1996年由Boon等[25]首次提出。皮损好发于头颈、四肢和躯干部位，常表现为紫红色或蓝紫色皮肤肿物，周边可见特征性白色晕圈，表面可见毛细血管扩张(图3)。根据其自然病程，将其分为三种亚型:快速消退型(RICH)、部分消退型(PICH)和不消退型(NICH)。CH的GLUT-1呈阴性表达可以将其与IH区别开来。Ayturk等[26]对8例患者标本进行检测，发现GNAQ或GNA11中的谷氨酰胺209(Gln209)位点发生了镶嵌错义突变，预测导致获得功能，并通过分子倒置探针测序(MIP-seq)和微滴式数字PCR(ddPCR)技术在16例CH得到验证，其中12例(75%)结果为目标位点突变;该错义突变在葡萄膜黑色素瘤中较为常见，并证明Gln209的突变可以激活MAPK和/或YAP信号转导，参与了NICH和RICH的形成过程。Funk等[27]在一例生后巨大CH伴凝血功能障碍和后期多发CH的患儿中同样检测验证了GNA11中c.A626C(p.Q209P)错义突变位点，并提出CH的发生起源为体细胞突变，且胚胎发育早期突变可产生多灶表型。丛状血管瘤(tufted angiomas,TA)和Kaposi样血管内皮细胞瘤(kaposi form hemangioendothelioma,KHE)是一类罕见血管性肿瘤，其中TA属良性浅表性血管肿瘤，而KHE则包括在局部侵袭性或交界性血管肿瘤组中[28]。TA(图4)和KHE(图5)临床表现相似，均可表现为紫红色斑块或肿物，可呈浸润性生长，四肢最常受累。因两者组织学上均可表现为梭形内皮细胞增生融合性血管团块或小叶，部分呈“炮弹”样分布，伴多个裂隙样管腔，固多数认为两者为同一疾病的不同亚型。最近的研究显示[29]，通过全外显子组测序并验证提示TA和KHE中存在体细胞GNA14p.Gln205Leu突变。近期研究证实内脏(如肝脏和肾脏)和深部软组织中的吻合性血管瘤(anastomosing haemangiomas)中亦存在GNA14 Gln205位点和GNAQ Gln 209位点在突变[30]。化脓性肉芽肿(pyogenic granuloma,PG)又称小叶性毛细血管瘤(lobular capillary hemangiomas,LCH)，是一种获得性良性血管性肿瘤。PG多见于儿童，好发于头面颈、四肢远端等部位，临床表现为快速增殖、蒂状或蕈样外生性丘疹或肿物(图6);单发或多发;损伤后极易出血;烧烫伤患者可出现多发性损害。目前发病机制尚不清楚，但继发性PG中存在体细胞GNA14p.Gln205Leu和p.Arg183Cys突变。值得注意，Gαq基因家族突变在血管畸形中也广为关注，GNAQ Arg183突变被认为是Sturge-weber综合征(面部葡萄酒色斑、青光眼和颅内血管畸形综合征)的致病基因[31];GNA11和GNAQ突变则可以在77%的毛细血管畸形[32]和83%的蓝痣中检出[33]。3 IDH1/IDH2
【参考文献】：
期刊论文
[1]血管瘤和脉管畸形的诊断及治疗指南（2019版）[J]. Chinese society for the study of vascular anomalies (CSSVA);. 组织工程与重建外科杂志. 2019(05)
[2]Kaposi样血管内皮细胞瘤的研究进展[J]. 尉莉,马琳. 皮肤科学通报. 2018(05)
本文编号：3408352
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