DNAH10突变在小细胞肺癌原发化疗耐药中的作用及机制探讨
发布时间：2021-10-19 14:49
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性恶性肿瘤,占所有肺癌诊断的14%。吸烟是造成DNA损伤的重要原因,并且是SCLC的主要原因（>95%的患者）。已有研究证明,几乎所有SCLC肿瘤中均有RB1和TP53的双等位基因功能丧失改变,但是未知意义突变的丰度和异质性对SCLC病理生理学的机制性研究提出了严峻的挑战。尽管进行了数十年的积极研究,SCLC的治疗选择仍然有限。在过去的几年中,基于铂类药物的化学疗法已经成为小细胞肺癌（SCLC）患者的标准一线治疗方法。大部分患者在早期化疗中反应良好,但极容易出现耐药性,亦有一部分患者在最初治疗阶段即出现化疗耐药,但目前尚不清楚SCLC中顺铂耐药性发展的机制。所以解决小细胞肺癌的化疗耐药成为SCLC的治疗需要解决的关键问题。在本研究中,第一部分利用数据库信息分析了来自癌症药物敏感性基因组学小细胞肺癌细胞系（GDSC,N=55）的全外显子测序（WES）数据集和已发表研究的小细胞肺癌的队列（N=101）的WES数据和整体生存率（OS）,以寻找顺铂耐药性靶基因和与不良预后相关的基因。结果发现SCLC中的DNAH10突变与原发顺铂耐药性相关（P=0.0350...
【文章来源】：南方医科大学广东省
【文章页数】：176 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图３?５５个ＳＣＬＣ细胞系的基因组改变是根据其对顺钻的敏感性排列的（从对顺铂敏感性??到耐药性的排列）
?博士学位论文???３、在ＧＤＳＣ－ＳＣＬＣ细胞系中鉴定差异表达基因（ＤＥＧ）??通过ｌｉｍｍａ软件包在Ｒ软件中分析了?ＧＤＳＣ－ＳＣＬＣ细胞系的ｍＲＮＡ表达矩??阵文件。？值＜〇．〇５，？〇３／２或￡２／３。被选为截止标准。所有１５７度的热图??显示在图５Ａ中。与顺铂敏感的ＧＤＳＣ－ＳＣＬＣ细胞系相比，在耐顺铂的??ＧＤＳＣ－ＳＣＬＣ细胞系中观察到６０个上调的差异表达基因和９７个下调的差异表达??基因（图５Ｂ，表５）。??：■???＾?￣－？４ｌ?Ｃ＜Ｊｌｏ？，ｅ？？〇ＦＣ＊０?５？５Ｔｒ？ｎｉ？ｉｉ？ｅ＜〇ｆｉ？９ｅ＜＊ＢｉＯＴｆｔｅｒＭｔｔ？ｒｏ（＜＞ｏ＊ｎ９ｅｎｅ＇？９＾??ｐｐｆｅｒａｉｐｉｐｉｉｐ?二—??ｈ?＊＇?ａ?ｂ??图５显示ＤＥＧ的热图和火山图。（Ａ）ＤＮＡＨ１０突变和野生型ＤＮＡＨ１０ＳＣＬＣ细胞系［６０??个上调的基因（红色）和９７个下调的基因（蓝色）］之间所有１５７个ＤＥＧ的热图。（Ｂ）??ＤＮＡＨ１０突变的和野生型ＤＮＡＨ１０ＳＣＬＣ细胞系之间差异表达的ｍＲＮＡ的火山图。红色??表示高表达，绿色表示低表达（｜ＦＣ｜＞?１．５和Ｐ＜０．０５）。使用Ｒ软件（版本３．６）中的ｌｉｍｍａ??软件包计算ＤＥＧ。６０个高表达ＤＥＧ和９７个低表达ＤＥＧ。火山图由Ｒ语言的ｇｇｐｌｏｔ２软??件包进行。ＤＥＧｓ：差异表达基因；ＦＣ：倍数变化；ＳＣＬＣ：小细胞肺癌。??２３??
?ＴＭＢ?（ＭｕＶＭｂｐ）?Ｑ?Ｑ?令弋夺??ｚ?，?Ｊ??ｄ?０?Ｃ３?ＤＮＡＨＩＯ－ｗｉｌｄｔｙｐｅ?ｃｅｉｌ?ｌｉｎｅｓ?ｆ?ＣＵ?ＤＮＡＨＩＯ－ｗｌｌｄｔｙｐｅ?ｃｅｌｌ?Ｈｎｅｓ??５－］?（＝□?ＤＮＡＨＫＭｎｕｔａｔｅｄ?ｃｅｌｌ?ｉｌｎ？？?Ｄ?ＤＮＡＨ１０－ｍｕｔａ？ｄ?ｃ？ｔｌ?ｌｉｎｅｓ??３“?ｉｌｍｉａｉｉｉ?ｉｉｉ??＊?？ｂ?〇．?＾ｂ．?＜Ｖ?ｂ．?Ａ?＊Ｖ?Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ?ｌｒｉｎｏｔ？ｃａｎ?Ｔｏｐｏｔ＊ｃａｎ??ｚ?，??图７?（Ａ）基于ＧＤＳＣ数据库中５５个ＳＣＬＣ细胞系的ＤＮＡＨ１０突变状态的ＴＭＢ分布。（Ｂ）??ＧＤＳＣ中５５个ＳＣＬＣ细胞系的ＴＭＢ和ＷＥＳ与Ｉｎ?ＩＣ５０值之间的相关性（Ｐ?＝?０．０１６６；??Ｓｐｒｅａｒｍａｎｒ?＝?０．３２４７）。?（Ｃ）?ＤＮＡＨ１０突变患者的ＤＤＲ相关途径中突变计数增加的趋势。??（Ｄ）基于ＧＤＳＣ数据库中５５个ＳＣＬＣ细胞系的ＤＮＡＨ１０突变状态的ＤＮＡＨ１０表达分布。??（Ｅ）?ＤＮＡＨ１０突变患者免疫检查点表达的趋势。（Ｆ）基于ＧＤＳＣ中ＳＣＬＣ细胞系ＤＮＡＨ１０??突变状态的三种药物的ＩＣ５０值。ＳＣＬＣ：小细胞肺癌；ＧＤＳＣ：癌症项目中药物敏感性的??基因组学；ＦＡ，范科尼贫血；ＨＲ，同源重组；ＮＨＥＪ，非同源末端连接；ＢＥＲ，基础??切除修复；ＭＭＲ，不匹配维修；ＮＥＲ，核苷酸切除修复；ＤＳＢ，双链断裂；ＳＳＢ，单??链断裂；ＴＭＢ，肿瘤突变负担。??７?ＤＮＡＨ１０表达与免疫检查点及ＤＤＲ途径相关性??我们发现ＤＮＡＨ１０的ＲＮＡ表达水平与免疫检査点（例如ＬＡＧ３，ＣＴＡＬ４，?ＴＩＧＩＴ和??Ｈ
【参考文献】：
期刊论文
[1]运用抗PD-L1抗体治疗晚期癌症患者的安全性与疗效评价[J]. 姜孝新,Julie R.Brahmer,Scott S.Tykodi,Laura Q.M.Chow. 肿瘤药学. 2012(03)
本文编号：3445078
【文章来源】：南方医科大学广东省
【文章页数】：176 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图３?５５个ＳＣＬＣ细胞系的基因组改变是根据其对顺钻的敏感性排列的（从对顺铂敏感性??到耐药性的排列）
?博士学位论文???３、在ＧＤＳＣ－ＳＣＬＣ细胞系中鉴定差异表达基因（ＤＥＧ）??通过ｌｉｍｍａ软件包在Ｒ软件中分析了?ＧＤＳＣ－ＳＣＬＣ细胞系的ｍＲＮＡ表达矩??阵文件。？值＜〇．〇５，？〇３／２或￡２／３。被选为截止标准。所有１５７度的热图??显示在图５Ａ中。与顺铂敏感的ＧＤＳＣ－ＳＣＬＣ细胞系相比，在耐顺铂的??ＧＤＳＣ－ＳＣＬＣ细胞系中观察到６０个上调的差异表达基因和９７个下调的差异表达??基因（图５Ｂ，表５）。??：■???＾?￣－？４ｌ?Ｃ＜Ｊｌｏ？，ｅ？？〇ＦＣ＊０?５？５Ｔｒ？ｎｉ？ｉｉ？ｅ＜〇ｆｉ？９ｅ＜＊ＢｉＯＴｆｔｅｒＭｔｔ？ｒｏ（＜＞ｏ＊ｎ９ｅｎｅ＇？９＾??ｐｐｆｅｒａｉｐｉｐｉｉｐ?二—??ｈ?＊＇?ａ?ｂ??图５显示ＤＥＧ的热图和火山图。（Ａ）ＤＮＡＨ１０突变和野生型ＤＮＡＨ１０ＳＣＬＣ细胞系［６０??个上调的基因（红色）和９７个下调的基因（蓝色）］之间所有１５７个ＤＥＧ的热图。（Ｂ）??ＤＮＡＨ１０突变的和野生型ＤＮＡＨ１０ＳＣＬＣ细胞系之间差异表达的ｍＲＮＡ的火山图。红色??表示高表达，绿色表示低表达（｜ＦＣ｜＞?１．５和Ｐ＜０．０５）。使用Ｒ软件（版本３．６）中的ｌｉｍｍａ??软件包计算ＤＥＧ。６０个高表达ＤＥＧ和９７个低表达ＤＥＧ。火山图由Ｒ语言的ｇｇｐｌｏｔ２软??件包进行。ＤＥＧｓ：差异表达基因；ＦＣ：倍数变化；ＳＣＬＣ：小细胞肺癌。??２３??
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【参考文献】：
期刊论文
[1]运用抗PD-L1抗体治疗晚期癌症患者的安全性与疗效评价[J]. 姜孝新,Julie R.Brahmer,Scott S.Tykodi,Laura Q.M.Chow. 肿瘤药学. 2012(03)
本文编号：3445078
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