基于配体和受体的靶向微管蛋白秋水仙碱位点抑制剂发现与作用机制研究
发布时间：2021-11-04 07:51
微管是由α-和β-微管蛋白异二聚体以头尾相连的方式形成,是真核细胞中细胞骨架的关键元素。微管在细胞功能中起着至关重要的作用,如纺锤体形成,细胞形态维持和细胞内运输。微管的功能取决于其连续聚合和解聚的动力学性质。在真核细胞周期中,微管蛋白聚合形成微管,微管动态平衡的破坏可以诱导细胞周期停滞在G2/M期,最终导致细胞凋亡。因此,微管蛋白靶向剂已被广泛应用于癌症的治疗。秋水仙素（Colchicine）是一种生物碱,最初从百合科植物秋水仙中提取,它结合在微管蛋白秋水仙碱位点,属于秋水仙碱位点抑制剂（Colchicine Binding Site Iinhibitors,CBSIs）的一种,但对正常细胞系也具有较强的细胞毒性。虽然已经发现多种潜在CBSIs,但至今还没有一个药物被FDA批准上市用于癌症的治疗。因此,发现新型的CBSIs,并用于癌症的治疗仍是抗癌药物研究领域的热点之一。基于已知秋水仙碱位点抑制剂,借助多种机器学习的方法,本研究首次建立CBSIs活性预测模型,并对模型进行评估发现NB＿FCFP＿8和NB＿FCFP＿12模型预测性能最优。通过设计组合虚拟筛选流程,包括模型预测、分子对接...
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：77 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
新药研究与开发的具体流程
华南理工大学硕士学位论文12第二章CBSIs活性预测模型的构建2.1引言抗癌药物的发现大多始于对化合物数据库的大规模筛选，继而找到抗癌活性较好的先导化合物。在微管蛋白秋水仙碱位点抑制剂的研发中，主要运用基于配体的虚拟筛选技术发现高亲和力先导化合物。由于秋水仙碱位点结合口袋的灵活性和CBSIs多样化的结构，使其难以基于传统方法预测出新型抑制剂。因此，结合课题组已建立的NCI-60抗癌细胞活性预测模型的虚拟筛选策略[65]，所以本章旨在构建基于机器学习的CBSIs活性预测模型。本研究以分子指纹作为描述符，利用机器学习的方法建立不依赖于配体和受体构象CBSIs结构预测模型，获取最佳预测模型。机器学习不仅可以节省大量时间和资源成本，而且预测准确率比较高且效果较好。如图2-1所示，本研究以1076个骨架新颖的秋水仙碱位点抑制剂为数据集，以4:1的比例将数据集随机分为训练集和测试集，基于分子指纹并采用机器学习方法构建了468个理论预测模型。机器学习方法主要包括朴素贝叶斯(NaveBayesian，NB)和递归分区(RecursivePartitioning，RP)两种方法，其中递归分区又包含单向决策树和随机森林2类方法。图2-1模型构建流程图2.2机器学习机器学习(MachineLearning，ML)是一门多领域交叉学科，涉及统计学、概率论和算法复杂度等多门学科。研究计算机如何模拟或实现人类相关的学习方式，从而获得新知识或新技能，提高学习效率。在药物研发过程中，机器学习主要是用来预测化合物是否具有活性。其方法是通过化合物的描述符，构建预测模型，通过最优模型筛选化合物
第二章CBSIs活性预测模型的构建17白抑制剂实验数据、去除重复的化合物、保留已知Ki或IC50值的化合物、分子量<1000和保留作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂原则进行初筛，经筛选后共得到1076个抑制剂，以Ki/IC50<10μM为阈值，其中共有603个活性化合物，473个为非活性化合物。2.5.2化学多样性和空间分析训练集和测试集的化学空间多样性对模型的稳定性和预测能力有着重大影响，因此我们采用两种不同的方法对1076个CBSIs中化学空间进行分析。一是S-cluster法分析数据集的骨架多样性。结果显示，数据集骨架的多样性为28.72％。二是分析化学空间法主要是分析化合物的分子量(MW)和AlogP分布情况。如图2-2所示，训练集和测试集MW(100-800Da)和AlogP(-2至8)分布的范围比较宽，这表明建模所用的数据在结构上具有骨架多样性和空间多样性。图2-2训练集和测试集的化学空间多样性分析2.5.3训练集和测试集的比例分析模型的预测的准确性及预测能力会受到训练集与测试集比列的影响。因此，本研究采用已知最佳两种指纹LCFP_4和ECFP_6构建了14个NB模型，将训练集和测试集的比例值设置为1：1~10：1，以获得最佳比例。如图2-3，根据MCC和AUC值的结果，对于CBSIs数据集，训练集与测试集的比率为4：1时，模型的准确性及模型预测能力较高，因此本章节会以训练集与测试集的比率为4：1对模型进行构建。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Combining Neutron Scattering,Deuteration Technique,and Molecular Dynamics Simulations to Study Dynamics of Protein and Its Surface Water Molecules[J]. Li-Rong Zheng,Liang Hong. Chinese Journal of Polymer Science. 2019(11)
[2]中国癌症流行病学与防治研究现状[J]. 曾磊,王国平. 世界最新医学信息文摘. 2016(87)
[3]国际创新药物研发现状及未来发展趋势[J]. 袁丽,杨悦. 中国新药杂志. 2013(18)
本文编号：3475317
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：77 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
新药研究与开发的具体流程
华南理工大学硕士学位论文12第二章CBSIs活性预测模型的构建2.1引言抗癌药物的发现大多始于对化合物数据库的大规模筛选，继而找到抗癌活性较好的先导化合物。在微管蛋白秋水仙碱位点抑制剂的研发中，主要运用基于配体的虚拟筛选技术发现高亲和力先导化合物。由于秋水仙碱位点结合口袋的灵活性和CBSIs多样化的结构，使其难以基于传统方法预测出新型抑制剂。因此，结合课题组已建立的NCI-60抗癌细胞活性预测模型的虚拟筛选策略[65]，所以本章旨在构建基于机器学习的CBSIs活性预测模型。本研究以分子指纹作为描述符，利用机器学习的方法建立不依赖于配体和受体构象CBSIs结构预测模型，获取最佳预测模型。机器学习不仅可以节省大量时间和资源成本，而且预测准确率比较高且效果较好。如图2-1所示，本研究以1076个骨架新颖的秋水仙碱位点抑制剂为数据集，以4:1的比例将数据集随机分为训练集和测试集，基于分子指纹并采用机器学习方法构建了468个理论预测模型。机器学习方法主要包括朴素贝叶斯(NaveBayesian，NB)和递归分区(RecursivePartitioning，RP)两种方法，其中递归分区又包含单向决策树和随机森林2类方法。图2-1模型构建流程图2.2机器学习机器学习(MachineLearning，ML)是一门多领域交叉学科，涉及统计学、概率论和算法复杂度等多门学科。研究计算机如何模拟或实现人类相关的学习方式，从而获得新知识或新技能，提高学习效率。在药物研发过程中，机器学习主要是用来预测化合物是否具有活性。其方法是通过化合物的描述符，构建预测模型，通过最优模型筛选化合物
第二章CBSIs活性预测模型的构建17白抑制剂实验数据、去除重复的化合物、保留已知Ki或IC50值的化合物、分子量<1000和保留作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂原则进行初筛，经筛选后共得到1076个抑制剂，以Ki/IC50<10μM为阈值，其中共有603个活性化合物，473个为非活性化合物。2.5.2化学多样性和空间分析训练集和测试集的化学空间多样性对模型的稳定性和预测能力有着重大影响，因此我们采用两种不同的方法对1076个CBSIs中化学空间进行分析。一是S-cluster法分析数据集的骨架多样性。结果显示，数据集骨架的多样性为28.72％。二是分析化学空间法主要是分析化合物的分子量(MW)和AlogP分布情况。如图2-2所示，训练集和测试集MW(100-800Da)和AlogP(-2至8)分布的范围比较宽，这表明建模所用的数据在结构上具有骨架多样性和空间多样性。图2-2训练集和测试集的化学空间多样性分析2.5.3训练集和测试集的比例分析模型的预测的准确性及预测能力会受到训练集与测试集比列的影响。因此，本研究采用已知最佳两种指纹LCFP_4和ECFP_6构建了14个NB模型，将训练集和测试集的比例值设置为1：1~10：1，以获得最佳比例。如图2-3，根据MCC和AUC值的结果，对于CBSIs数据集，训练集与测试集的比率为4：1时，模型的准确性及模型预测能力较高，因此本章节会以训练集与测试集的比率为4：1对模型进行构建。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Combining Neutron Scattering,Deuteration Technique,and Molecular Dynamics Simulations to Study Dynamics of Protein and Its Surface Water Molecules[J]. Li-Rong Zheng,Liang Hong. Chinese Journal of Polymer Science. 2019(11)
[2]中国癌症流行病学与防治研究现状[J]. 曾磊,王国平. 世界最新医学信息文摘. 2016(87)
[3]国际创新药物研发现状及未来发展趋势[J]. 袁丽,杨悦. 中国新药杂志. 2013(18)
本文编号：3475317
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