代谢重编程的化学本质——李兵辉教授
发布时间：2021-11-12 13:29
肿瘤代谢重编程现象广泛存在,但它们发生的根本原因至今不明。为了解决这个问题,李兵辉教授团队提出了一个新概念称之为"potential of electron transfer（PET）",用以表征一个代谢物在细胞内完全氧化时释放电子（电子传递）的潜能,可用公式计算,并进一步推导出化学反应释放电子的状态方程;然后根据化学反应的电子守恒法则,构建生长细胞的电子传递模型,揭示了代谢重编程的化学本质:电子传递驱动代谢重编程。该模型成功地解释和预测了乏氧条件下的代谢重编现象,并揭示了抑制肿瘤生长的联合靶点,在动物上得到验证。
【文章来源】：首都医科大学学报. 2020,41(05)北大核心
【文章页数】：5 页
【部分图文】：
李兵辉教授
李兵辉教授团队发现打破代谢平衡能特异诱导肿瘤细胞死亡[1]。为了方便地监测细胞死亡,首先通过分子生物学技术对荧光蛋白进行基因工程改造,开发出一个经过改造的嵌合荧光蛋白,它平时并不发荧光只有在凋亡时被Caspases水解激活后才能发荧光,因此能实时监测细胞凋亡[2]。进一步,建立了监测细胞坏死的方法和凋亡指示剂联合使用,组成一个理想的实时监测细胞如何死亡的研究平台:坏死的细胞发红色荧光(propidium iodide,PI),而凋亡发绿色荧光[3]。可用于筛选影响细胞死亡及如何死亡的代谢途径。并利用此平台相继发现了葡萄糖主要通过维持细胞内的质子平衡调控细胞的死亡方式;提出了代谢维持细胞质子平衡的化学模型,理清了代谢、质子平衡和细胞生长之间的关系[4];鉴定Caspase-8是响应代谢微环境决定细胞死亡方式的关键分子[5](图2)。在经典凋亡途径中,Caspase-8作为启动凋亡的上游水解酶,可介导线粒体依赖和非依赖的凋亡。当Caspase-8快速表达,导致未完全成熟时,Caspase-8会和溶酶体上的质子泵V-ATPase相互作用,阻止溶酶体内酸性环境的维持,最终导致溶酶体依赖的细胞死亡。此外Caspase-8的构象变化还会相应细胞内酸碱变化,从而启动溶酶体依赖的细胞死亡。
李兵辉教授团队通过对乏氧条件下两种肿瘤细胞含氮化合物进行靶向代谢组学分析,发现含氮化合物(核苷酸合成的前体)在肿瘤细胞中大大积累,主要包括氨甲酰天冬氨酸、二氢乳清酸和乳清酸。进一步的同位素标记代谢流实验显示谷氨酰胺的氮在乏氧条件下主要富集在二氢乳清酸和乳清酸中。正常情况下乳清酸会被用于合成下游产物尿苷一磷酸(uridine monophosphate,UMP),进而合成核苷酸。但在乏氧条件下,富集的二氢乳清酸会被排出细胞外。同时,在乏氧条件下,谷氨酰胺的碳经还原代谢途径产生的草酰乙酸用于合成门冬氨酸,同时产生乙酰辅酶A用于合成脂质。由于门冬氨酸是合成二氢乳清酸的前体,因此,二氢乳清酸实际上富集了谷氨酰胺的氮和除了用于合成乙酰辅酶A以外的碳。由于体内肿瘤细胞经常处于乏氧环境中,因此它们的碳源主要依赖谷氨酰胺,这种特异的代谢途径可能对体内肿瘤细胞生长有重要生理意义:使谷氨酰胺的碳源主要用来合成脂类物质,而把多余的碳和氮安全地排出细胞外,从而避免氨的产生和积累(图3)。通过进一步的动物实验,证实了阻断这条代谢途径的确能有效抑制体内肿瘤的生长[7]。在正常情况下,葡萄糖提供碳源合成脂肪酸,谷氨酰胺的氨用于合成核苷酸和氨基酸,碳源利用从属与氨的利用;在乏氧条件下,细胞依赖谷氨酰胺的还原代谢提供碳源合成脂质,由此导致的多余的氨和碳合成二氢乳清酸并分泌出去。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Maintaining proton homeostasis is an essential role of the Warburg effect in proliferating cells[J]. Chuangzhen Yang,Binghui Li. Cancer Biology & Medicine. 2019(03)
[2]PKM2 promotes reductive glutamine metabolism[J]. Miao Liu,Yuanyuan Wang,Yuxia Ruan,Changsen Bai,Li Qiu,Yanfen Cui,Guoguang Ying,Binghui Li. Cancer Biology & Medicine. 2018(04)
本文编号：3491007
【文章来源】：首都医科大学学报. 2020,41(05)北大核心
【文章页数】：5 页
【部分图文】：
李兵辉教授
李兵辉教授团队发现打破代谢平衡能特异诱导肿瘤细胞死亡[1]。为了方便地监测细胞死亡,首先通过分子生物学技术对荧光蛋白进行基因工程改造,开发出一个经过改造的嵌合荧光蛋白,它平时并不发荧光只有在凋亡时被Caspases水解激活后才能发荧光,因此能实时监测细胞凋亡[2]。进一步,建立了监测细胞坏死的方法和凋亡指示剂联合使用,组成一个理想的实时监测细胞如何死亡的研究平台:坏死的细胞发红色荧光(propidium iodide,PI),而凋亡发绿色荧光[3]。可用于筛选影响细胞死亡及如何死亡的代谢途径。并利用此平台相继发现了葡萄糖主要通过维持细胞内的质子平衡调控细胞的死亡方式;提出了代谢维持细胞质子平衡的化学模型,理清了代谢、质子平衡和细胞生长之间的关系[4];鉴定Caspase-8是响应代谢微环境决定细胞死亡方式的关键分子[5](图2)。在经典凋亡途径中,Caspase-8作为启动凋亡的上游水解酶,可介导线粒体依赖和非依赖的凋亡。当Caspase-8快速表达,导致未完全成熟时,Caspase-8会和溶酶体上的质子泵V-ATPase相互作用,阻止溶酶体内酸性环境的维持,最终导致溶酶体依赖的细胞死亡。此外Caspase-8的构象变化还会相应细胞内酸碱变化,从而启动溶酶体依赖的细胞死亡。
李兵辉教授团队通过对乏氧条件下两种肿瘤细胞含氮化合物进行靶向代谢组学分析,发现含氮化合物(核苷酸合成的前体)在肿瘤细胞中大大积累,主要包括氨甲酰天冬氨酸、二氢乳清酸和乳清酸。进一步的同位素标记代谢流实验显示谷氨酰胺的氮在乏氧条件下主要富集在二氢乳清酸和乳清酸中。正常情况下乳清酸会被用于合成下游产物尿苷一磷酸(uridine monophosphate,UMP),进而合成核苷酸。但在乏氧条件下,富集的二氢乳清酸会被排出细胞外。同时,在乏氧条件下,谷氨酰胺的碳经还原代谢途径产生的草酰乙酸用于合成门冬氨酸,同时产生乙酰辅酶A用于合成脂质。由于门冬氨酸是合成二氢乳清酸的前体,因此,二氢乳清酸实际上富集了谷氨酰胺的氮和除了用于合成乙酰辅酶A以外的碳。由于体内肿瘤细胞经常处于乏氧环境中,因此它们的碳源主要依赖谷氨酰胺,这种特异的代谢途径可能对体内肿瘤细胞生长有重要生理意义:使谷氨酰胺的碳源主要用来合成脂类物质,而把多余的碳和氮安全地排出细胞外,从而避免氨的产生和积累(图3)。通过进一步的动物实验,证实了阻断这条代谢途径的确能有效抑制体内肿瘤的生长[7]。在正常情况下,葡萄糖提供碳源合成脂肪酸,谷氨酰胺的氨用于合成核苷酸和氨基酸,碳源利用从属与氨的利用;在乏氧条件下,细胞依赖谷氨酰胺的还原代谢提供碳源合成脂质,由此导致的多余的氨和碳合成二氢乳清酸并分泌出去。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Maintaining proton homeostasis is an essential role of the Warburg effect in proliferating cells[J]. Chuangzhen Yang,Binghui Li. Cancer Biology & Medicine. 2019(03)
[2]PKM2 promotes reductive glutamine metabolism[J]. Miao Liu,Yuanyuan Wang,Yuxia Ruan,Changsen Bai,Li Qiu,Yanfen Cui,Guoguang Ying,Binghui Li. Cancer Biology & Medicine. 2018(04)
本文编号：3491007
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