抑制ABCG2增加MHI-148在肝细胞癌中聚集的初步研究

发布时间：2021-12-17 03:29

　　【研究背景】肝癌是一种发生于肝脏上的恶性肿瘤,其中肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是目前发病率和死亡率最高的原发性肝癌。肝细胞肝癌手术难度大,风险高且安全性差,利用术中实时显像技术可清楚地观察到肿瘤边缘,极大地提升手术质量。近红外荧光（Near-infrared fluorescence,NIRF）染料具有肿瘤聚集能力,可通过荧光显像系统实时观察到肿瘤的范围与边界。最具有代表性的NIRF染料为吲哚青绿（Indocyanine green,ICG）,自上世界90年代起就已经应用于胃底血管造影术,四肢淋巴结显像,胃癌与乳腺癌的淋巴结标记等。2009年,Ishizawa等首次报道了ICG分子荧光成像可以用于指导肝癌切除术,此后,人们对于NIR荧光染料在肝脏肿瘤的诊断和术中导航的探索也逐步深入。MHI-148是近年来发现的一类新型七甲川花菁类NIRF染料,多项研究表明其具有良好的肿瘤组织特异性聚集能力。然而,关于该染料在肝癌的靶向成像性能方面的研究还尚不全面,因此,我们在本课题中将对MHI-148在HCC细胞中的成像能力、聚集原理、生物安全性等方面做进一步... 

【文章来源】：河南大学河南省

【文章页数】：76 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

ICG化学结构图

第一章绪论11中将药物排出，因此，这些转运蛋白的过度表达与许多不同肿瘤的不良患者结局密切相关[52,53]。4.1ABC转运蛋白概述ABC转运蛋白，也叫腺苷三磷酸结合盒转运蛋白（ATP-bindingcassettetransporters），是在所有生物体（从原核到真核）中都极奇保守的一大类蛋白家族[54]，通过水解ATP释放能量将细胞内物质（包括细胞氨基酸、多糖、多肽、脂质体、重金属螯合物、生物碱和药物等）排出细胞[55]。ABC超家族中一共有48个蛋白成员，根据序列的相似性，将它们分为ABCA、ABCB、ABCC、ABCD、ABCE、ABCF、ABCG七个家族。一般情况下，ABC转运蛋白由结构保守的核苷酸结合结构域(NBD)和含有六个跨膜螺旋的跨膜结构域(TMD)组成，这两个结构域（NBD-TMD6）共同组成了一个半ABC转运蛋白，而一个二聚体则形成了一个全ABC转运蛋白[57]（图[58]）。大多数ABC蛋白定位于生物膜上，包括细胞膜以及各种胞内细胞器膜，比如线粒体、高尔基体、液泡等[59,60]，参与细胞内各种内源性物质、药物、异物和代谢物在细胞膜上的运动[61-63]。ABC得到科学界的广泛关注是由于其在多药耐药（MDR）中发挥作用，其中研究最多的主要有p-糖蛋白（p-gp/abcb1）、多药耐药相关蛋白2（mrp2/abcc2）和乳腺癌耐药蛋白（bcrp/abcg2）[64,65]。图4.ABC蛋白示意图（GerhardF.Eckeret.al.,2015）4.2ABCG2转运蛋白的研究进展4.2.1ABCG2转运蛋白的介绍具有外排功能的蛋白质ABCG2首次被发现是在人乳腺癌细胞MCF-7中，因而被命名为乳腺癌耐药蛋白（Breastcancerresistantprotein,BCRP），它全长66

第二章近红外染料MHI-148在HCC细胞中的成像性能的研究21行细胞成像，观察不同浓度MHI-148对于HCC细胞着色后的共聚焦成像效果。结果显示，MHI-148在HCC细胞中有良好的近红外成像能力，在较低浓度15μmol/L时就可以很好的进行显像（图1），这充分证明了MHI-148作为近红外荧光探针的优良特性，可以实现对HCC细胞的侦查报警。同时，我们在五种HCC细胞系（SNU-739、SNU-354、MHCC-97L、Hep-3B、HLF）和一种人正常肝细胞（L-02）中进行了MHI-148着色，结果发现（图2）MHI-148在各HCC细胞系中均能够发出明亮的荧光，而在L-02中仅发出很微弱的荧光，说明MHI-148在HCC细胞中的聚集性能明显优于正常肝细胞，充分证明了MHI-148能够选择性聚集于HCC细胞系中。图1.不同浓度MHI-148在HCC细胞中的聚集Figure1.MHI-148aggregatesinHCCcellsatdifferentconcentrations

【参考文献】：
期刊论文
[1]Quantification and pharmacokinetic study of tumor-targeting agent MHI148-clorgyline amide in mouse plasma using liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry[J]. Zhijun Wang,Bogdan Z.Olenyuk,Jean Chen Shih,Jeffrey Wang.  Journal of Pharmaceutical Analysis. 2018(03)



本文编号：3539328