去泛素化酶CYLD调控Hippo信号通路的分子机制
发布时间：2022-02-04 23:14
布鲁克斯皮格勒综合征（Brooke-Spiegler syndrome,BSS）是一种罕见疾病,是病变发生在皮肤及皮肤附属器上的综合征,大多数病人在成年初期开始长出肿瘤,多见于头颈部。这种综合征通常可以发展成肿瘤,比较常见的有螺旋腺瘤、多发性毛发上皮瘤以及圆柱瘤,这些肿瘤通常是良性的,但是肿瘤会随着时间越长越大,越长越多,从而导致毁容并影响五官的功能。目前已有报导明确指出圆柱瘤基因（cylindromatosis,CYLD）的突变会导致圆柱瘤等皮肤附属器肿瘤的发生,但其具体调控分子机制仍缺乏深入研究和明确报道。CYLD基因是一种肿瘤抑制因子,该基因缺失或突变将会导致圆柱瘤的发生,同时在其他肿瘤如肝癌,乳腺癌,宫颈癌中也发现了CYLD低表达现象。该基因编码的蛋白CYLD是USP家族（ubiquitin-specific proteases,泛素特异性蛋白酶）成员,具有去泛素化酶活性。CYLD可以与底物蛋白发生相互作用并进行识别,切除识别的底物蛋白上通过63位赖氨酸（K63）连接的泛素链,调控底物蛋白的功能,从而调控多条信号通路,如NF-?B（Nuclear factor-κB）、JNK（...
【文章来源】：安徽医科大学安徽省
【文章页数】：81 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
BSS患者多发病灶
安徽医科大学硕士学位论文101996年，位于16q染色体上的圆柱瘤基因(CYLD)可能是唯一参与圆柱瘤发展的肿瘤抑制基因首次被科学家BiggsPJ提出[6]，随后经过多位科学家的研究确定CYLD基因的突变会导致圆柱瘤等皮肤附属器肿瘤的发生，但具体调控机制尚不明确。1.2圆柱瘤基因（CYLD）1.2.1CYLD的分子结构人类CYLD基因位于染色体16q12.1，编码的CYLD蛋白是USP家族成员，具有去泛素化酶活性，通过与底物蛋白的相互作用来识别底物蛋白，并切除底物蛋白上K63连接的泛素链。该蛋白主要由956个氨基酸残疾组成，包括一个USP催化结构域、三个细胞骨架关联蛋白甘氨酸富含结构域（cytoskeleton-associatedproteinglycine-richdomain,CAP-Glydomain）以及两个富含脯氨酸（proline-rich，PR）结构域[7,8]。CYLD发挥去泛素化酶活性必需USP催化结构域的存在；CAP-Gly结构域能直接与微管蛋白相互作用，调节细胞骨架和细胞运动，第三个CAP-Gly域可与NEMO(NF-κB必须调节蛋白)结合[9]；两个PR结构域之间还有肿瘤坏死因子受体相关因子2（TNFreceptor-associatedfactor2,TRAF2）的结合位点[10]。图2CYLD蛋白结构。图片引自CellRes,2011,21(1):22–39.Figure2ThestructureofCYLDprotein.ThefigureiscritedfromCellRes,2011,21(1):22–39.
安徽医科大学硕士学位论文14家们总结出了Salvader-Warts-Hippo(SWH)通路的细胞功能和生化特征。这些基因的失活突变可以促进细胞过度增殖，减少细胞凋亡，从而导致了组织过度生长和肿瘤发生，因此SWH通路被认为是果蝇组织中的抑癌信号通路[40-42]。2005年通过WTS相互作用蛋白筛选发现了该通路的下游效应分子Yki(Yorkie)[43]。在哺乳动物中，Hippo信号通路的主要包括上游激酶(mammaliansteriletwentykinase1/2,MST1/2和LargetumorsuCppressorkinase1/2,LATS1/2)、转录共激活子YAP及核转录因子(TEAD1/2/3/4)，可以受到机械环境、G蛋白耦联受体信号、细胞能量水平、氧化应激、缺氧等多种信号调控。当Hippo信号通路受到抑制，YAP/TAZ去磷酸化后进入到细胞核，与TEAD结合并激活下游促进增殖、抑制凋亡的基因，导致组织生长以及肿瘤发生；而当生长信号缺乏时，例如血清或糖饥饿、细胞密度过高等等，Hippo通路被激活，MST1/2磷酸化并激活LATS1/2，而LATS1/2磷酸化YAP的127位的丝氨酸，并与14-3-3蛋白相互作用而滞留细胞质中，另一方面，LATS1/2磷酸化YAP的381位的丝氨酸，使YAP通过蛋白酶体途径降解，这些效应导致YAP无法进入到核内激活下游靶基因，从而抑制肿瘤的生长与发展[44]。图3Hippo信号通路。图片引自Molecules&Cells,2018,41(2):83-92.Figure3Hipposignalpathway.ThefigureiscritedfromMolecules&Cells,2018,41(2):83-92.
【参考文献】：
期刊论文
[1]敲低圆柱瘤病（CYLD）基因抑制人脐静脉内皮细胞的增殖及迁移[J]. 王晓琳,李金清,李立文,李学拥. 细胞与分子免疫学杂志. 2015(08)
[2]去泛素化酶CYLD[J]. 魏俊成,贺福初,王建. 生命科学. 2013(04)
本文编号：3614121
【文章来源】：安徽医科大学安徽省
【文章页数】：81 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
BSS患者多发病灶
安徽医科大学硕士学位论文101996年，位于16q染色体上的圆柱瘤基因(CYLD)可能是唯一参与圆柱瘤发展的肿瘤抑制基因首次被科学家BiggsPJ提出[6]，随后经过多位科学家的研究确定CYLD基因的突变会导致圆柱瘤等皮肤附属器肿瘤的发生，但具体调控机制尚不明确。1.2圆柱瘤基因（CYLD）1.2.1CYLD的分子结构人类CYLD基因位于染色体16q12.1，编码的CYLD蛋白是USP家族成员，具有去泛素化酶活性，通过与底物蛋白的相互作用来识别底物蛋白，并切除底物蛋白上K63连接的泛素链。该蛋白主要由956个氨基酸残疾组成，包括一个USP催化结构域、三个细胞骨架关联蛋白甘氨酸富含结构域（cytoskeleton-associatedproteinglycine-richdomain,CAP-Glydomain）以及两个富含脯氨酸（proline-rich，PR）结构域[7,8]。CYLD发挥去泛素化酶活性必需USP催化结构域的存在；CAP-Gly结构域能直接与微管蛋白相互作用，调节细胞骨架和细胞运动，第三个CAP-Gly域可与NEMO(NF-κB必须调节蛋白)结合[9]；两个PR结构域之间还有肿瘤坏死因子受体相关因子2（TNFreceptor-associatedfactor2,TRAF2）的结合位点[10]。图2CYLD蛋白结构。图片引自CellRes,2011,21(1):22–39.Figure2ThestructureofCYLDprotein.ThefigureiscritedfromCellRes,2011,21(1):22–39.
安徽医科大学硕士学位论文14家们总结出了Salvader-Warts-Hippo(SWH)通路的细胞功能和生化特征。这些基因的失活突变可以促进细胞过度增殖，减少细胞凋亡，从而导致了组织过度生长和肿瘤发生，因此SWH通路被认为是果蝇组织中的抑癌信号通路[40-42]。2005年通过WTS相互作用蛋白筛选发现了该通路的下游效应分子Yki(Yorkie)[43]。在哺乳动物中，Hippo信号通路的主要包括上游激酶(mammaliansteriletwentykinase1/2,MST1/2和LargetumorsuCppressorkinase1/2,LATS1/2)、转录共激活子YAP及核转录因子(TEAD1/2/3/4)，可以受到机械环境、G蛋白耦联受体信号、细胞能量水平、氧化应激、缺氧等多种信号调控。当Hippo信号通路受到抑制，YAP/TAZ去磷酸化后进入到细胞核，与TEAD结合并激活下游促进增殖、抑制凋亡的基因，导致组织生长以及肿瘤发生；而当生长信号缺乏时，例如血清或糖饥饿、细胞密度过高等等，Hippo通路被激活，MST1/2磷酸化并激活LATS1/2，而LATS1/2磷酸化YAP的127位的丝氨酸，并与14-3-3蛋白相互作用而滞留细胞质中，另一方面，LATS1/2磷酸化YAP的381位的丝氨酸，使YAP通过蛋白酶体途径降解，这些效应导致YAP无法进入到核内激活下游靶基因，从而抑制肿瘤的生长与发展[44]。图3Hippo信号通路。图片引自Molecules&Cells,2018,41(2):83-92.Figure3Hipposignalpathway.ThefigureiscritedfromMolecules&Cells,2018,41(2):83-92.
【参考文献】：
期刊论文
[1]敲低圆柱瘤病（CYLD）基因抑制人脐静脉内皮细胞的增殖及迁移[J]. 王晓琳,李金清,李立文,李学拥. 细胞与分子免疫学杂志. 2015(08)
[2]去泛素化酶CYLD[J]. 魏俊成,贺福初,王建. 生命科学. 2013(04)
本文编号：3614121
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/zlx/3614121.html
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