影响慢性髓细胞白血病酪氨酸激酶抑制剂疗效的临床及遗传学因素研究

发布时间：2017-09-09 05:41

  本文关键词：影响慢性髓细胞白血病酪氨酸激酶抑制剂疗效的临床及遗传学因素研究

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【摘要】：一、单中心2384例慢性髓细胞白血病患者的临床和实验室特征的回顾性分析目的系统分析本中心慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)患者的临床特点,与国外对比,揭示本中心CML患者的临床特点。方法收集2004年至2014年2384例在本中心诊断慢性髓细胞白血病患者的临床资料,分析其核型特点、融合基因类型及其临床特点。结果本中心2384例慢性髓细胞白血病患者的临床特点:男性多于女性(1.55:1),中位发病年龄42岁(范围,4-89岁),慢性期占84.3%,进展期15.7%,急变者中急髓变占66.67%;核型异常t(9;22)(q34;q11)占到80.63%,变异型易位5.92%,伴有附加异常6.28%,变异型易位以1号(13例,11.50%)和6号(11例,9.73%)最为常见,附加染色体以+ph(12例,10%),+8和der(9)(各9例,7.5%),der(22)(8例,6.67%),+19和-Y(各7例,5.83%)最为常见;融合基因类型P210型占98.87%,P190等少见型约占到1%。结论本中心2384例CML患者的数据显示,CML患者中位发病年龄42岁,比西方国家(50-60岁)年轻,与印度(35-40岁)接近;初诊时处于进展期的患者略多于西方国家;急变者中以急髓变为主。核型异常分布及融合基因类型与国外报道大体一致。二、附加染色体异常对慢性髓细胞白血病慢性期(CML-CP)患者酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)疗效的影响目的探讨伴有经典型t(9;22)、变异型、附加染色体等核型异常的慢性髓细胞白血病慢性期(CML-CP)患者酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗的效果及预后。方法收集2009年5月至2014年10月589例CML-CPTKIs靶向药物治疗的患者的临床资料,根据初诊核型将其分为五组,单纯t(9;22)474(80.48%)例、变异型核型40(6.79%)例、伴有附加染色体异常32(5.43%)例、正常核型35(5.94%)例、其他核型异常8(1.36%)例,利用SPSS17.0软件,采用Kaplan-Meier法、Long-rank检验和卡方检验比较五组患者服用靶向药物3、6、12个月时BCR-ABL1 IS达标的水平、累积主要分子学缓解(major molecular remission,MMR)、累积完全细胞遗传学缓解(complete cytogenentical remission,CCy R)、无进展生存(progression-free survival,PFS)、无事件生存(event-free survival,EFS)、总体生存(overall survival,OS)及差异。结果1、589例CML-CP采用TKI治疗的五组患者,服用靶向药物3、6、12个月时分子水平达标比例:伴有附加染色体异常组3个月和6个月BCR-ABL1达标的比例低于单纯t(9;22)组(50%vs 73.94%,P=0.0170;50%vs 72.05%,P=0.0354);变异型易位组6个月BCR-ABL1达标的比例低于单纯t(9;22)组(53.3%vs 72.05%,P=0.0316),各组间12个月时无显著性差异。2、五组间PFS和OS无明显差异,4年的累计CCy R(P=0.0163)和EFS(P=0.0010)差异有统计学意义。伴有附加染色体异常组4年的累计MMR率59.66%、累计CCy R率47.25%和EFS 75.03%,与其他四组比较,比率均最低。两两比较仅伴有附加染色体异常组与经典型易位组在累计CCy R和EFS水平上差异有统计学意义(47.25%vs84.01%,P=0.0103;75.03%vs 90.01%,P=0.0006)。结论附加染色体异常影响CML-CP患者TKIs治疗的效果,伴有附加染色体异常组3个月和6个月BCR-ABL达标的比例及4年的累计CCy R和EFS均明显低于单纯t(9;22)组。三、伊马替尼治疗3个月处于警告状态CML-CP患者的后续治疗及预后目的比较伊马替尼治疗3个月处于警告状态(BCR-ABL1IS10%)的CML-CP患者换用尼洛替尼与继续伊马替尼的治疗效果及预后差异。方法收集2009年9月至2014年8月于我院就诊的495例CML-CP患者的临床资料,随访截止于2014年10月,其中117例患者一线伊马替尼治疗3个月后BCR-ABL1IS10%,根据ELN指南规定117例中71例处于失败状态和46例处于警告状态,71例失败状态的患者中,25(IM-F)例因经济原因继续伊马替尼治疗(400-600mg/d),46(Nilot-F)例换用尼洛替尼治疗(300 or 400 mg,bid);46例处于警告状态的患者中,26(IM-W)例继续服用伊马替尼(400-600mg/d),20(Nilot-W)例换用了尼洛替尼(300 or 400 mg,bid)。详细分析117例患者的临床及实验室特征,利用SPSS17.0软件进行统计学分析,采用Kaplan-Meier法、Long-rank检验和卡方检验比较6个月时分子学缓解水平、累计MMR、累计MR4.0、PFS和EFS及差异的显著性。结果1、117例BCR-ABL1IS10%CML-CP患者分子学反应显示,Nilot-W组与Nilot-F组患者尼洛替尼治疗3个月时BCR-ABL10%达标比例90%vs 47.83%,P=0.0013;进一步比较46例处于警告状态的患者,20例Nilot-W组与26例IM-W组治疗6个月时BCR-ABL1IS1%达标比例为85%vs 19.23%,P=0.0004;117例患者4年的累计MMR和累计MR4.0比较,IM-W组与Nilot-W组差异有统计学意义(41.2%vs.82.1%,p=0.0091;18.6%vs 61.5%,P=0.035),同样,Nilot-W组与Nilot-F组的差异亦有统计学意义(82.1%vs.30.24%,p=0.0003;61.5%vs19.85%,P=0.0018)。2、117例BCR-ABL1IS10%CML-CP患者的生存分析显示,IM-W组与Nilot-W组4年的PFS比较为80.01%vs.100%,P=0.2826;Nilot-W组与Nilot-F组4年的PFS比较为100%vs.87.66%,P=0.1218;IM-W组与Nilot-W组4年的EFS比较为80.01%vs.68.45%,P=0.4378;Nilot-W组与Nilot-F组4年的EFS比较为68.45%vs.81.06%,P=0.6846;差异均无统计学意义。结论慢性髓细胞白血病慢性期患者伊马替尼治疗3个月BCR-ABL1IS10%处于警告状态的患者,换用尼洛替尼较继续伊马替尼治疗能够获得更好的分子学缓解。
【关键词】：慢性髓细胞白血病 临床和实验室特征 慢性髓细胞白血病慢性期 附加染色体异常 TKIs靶向治疗 慢性髓细胞白血病慢性期 伊马替尼 尼洛替尼 分子学反应
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R733.72
【目录】：

• 中文摘要4-8
• Abstract8-13
• 引言13-15
• 第一部分 单中心2384例慢性髓细胞白血病患者的临床和实验室特征的回顾性分析15-20
• 病例和方法15
• 结果15-18
• 讨论18-20
• 第二部分 附加染色体异常对CML-CP患者酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）疗效的影响20-31
• 病例和方法20-21
• 结果21-29
• 讨论29-31
• 第三部分 伊马替尼治疗3个月处于警告状态CML-CP患者的后续治疗及预后31-42
• 病例和方法31-32
• 结果32-40
• 讨论40-42
• 结论42-43
• 综述43-58
• 参考文献58-70
• 攻读学位期间公开发表的论文70-71
• 中英文缩略词汇表71-72
• 致谢72-73

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