THBS1基因甲基化与AML发病关系的研究及去甲基化药物在Allo-HSCT中的作用

发布时间：2017-09-13 12:34

  本文关键词：THBS1基因甲基化与AML发病关系的研究及去甲基化药物在Allo-HSCT中的作用

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【摘要】：目的:急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)对人类的健康产生严重的威胁,其发病因素各不相同。目前,基因启动子区域甲基化与急性髓系白血病发生、发展及预后的关系日益受到关注,去甲基化药物在血液系统恶性肿瘤中的应用越来越受到重视。我们前期蛋白芯片研究发现凝血酶敏感蛋白-1在急性髓系白血病患者血清中表达较对照组下调[1]。凝血酶敏感蛋白-1(Thrombospondin-1,TSP-1,THBS1)是一种多功能的细胞外基质糖蛋白[2],其编码基因THBS1,位于人类染色体15q15,是潜在的抑癌基因[3]。部分研究表明THBS1基因启动子区域高甲基化抑制基因转录,与胃癌、结肠癌等肿瘤的发生密切相关[4,5],THBS1基因甲基化是否与急性髓系白血病的发病也有一定的关系仍不确定。异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,alloHSCT)为目前唯一可能治愈急性髓系白血病的方法[6],但是移植后复发及移植物抗宿主病一直是影响AML患者预后的主要原因。去甲基化药物在异基因造血干细胞移植前后的使用对急性髓系白血病及骨髓增生异常综合症的预后影响国内外学者做了大量的研究,但结论仍存在一些争议。因此,我们针对去甲基化药物桥接异基因造血干细胞移植对急性髓系白血病及骨髓增生异常综合症预后的影响进行meta分析,并针对小剂量地西他滨对移植后早期复发的AML和MDS患者的疗效进行观察,以期找到提高移植后AML和MDS患者预后、改善其生存质量的有效方法。方法:1.检测初诊急性髓系白血病患者及健康成年人外周血血清THBS1蛋白水平,并检测初诊的急性髓系白血病患者外周血、健康成年人外周血以及白血病细胞株中THBS1基因甲基化发生频率,并比较两者之间差异;2.收集国内外期刊及会议已发表临床病例数据资料进行Meta分析,来评价去甲基化药物桥接异基因造血干细胞移植对AML和MDS患者预后的影响;3.观察我院6例异基因造血干细胞移植后早期复发并接受小剂量地西他滨治疗的AML和MDS患者,总结这6例患者的临床特点、治疗前后骨髓中原始细胞比例、植入指标、移植物抗宿主病的转归及对预后的影响。主要结果:1.与健康成年人相比,急性髓系白血病患者外周血血清中THBS1蛋白水平明显下降,且THBS1基因启动子区域甲基化发生率高(36.7%和0%,p=0.002),在四种白血病细胞株中均检测到THBS1基因甲基化。2.Meta分析结果显示,与诱导化疗和最佳支持治疗相比,异基因造血干细胞前接受去甲基化药物桥接治疗可显著提高AML和MDS患者总生存率(P=0.03),并降低cGVHD发生率(P=0.03),改善患者生存质量;同时并不增加NRM、CIR、II-III a GVHD和III-IV aGVHD,且对EFS和DFS没有影响。3.6例接受小剂量地西他滨治疗后患者的c GVHD症状均有好转。其中病例1患者复查骨髓细胞学提示原始单核细胞5.5%,流式细胞学检测MRD阳性;小剂量地西他滨治疗1疗程后复查骨髓细胞学提示完全缓解,MRD阴性。病例3患者复查骨髓植入指标XX7%,XY93%,小剂量地西他滨治疗1疗程后植入指标XX2%,XY98%;患者移植后早期复发倾向得到控制。截至目前,病例3患者因严重肺部感染放弃治疗,其余5例患者病情平稳。主要结论:1.THBS1基因甲基化与急性髓系白血病的发病有一定的相关性。2.去甲基化药物桥接异基因造血干细胞移植治疗AML和MDS,可有效提高患者OS,减轻c GVHD,提高患者生存质量。3.小剂量地西他滨治疗异基因造血干细胞移植后早期复发患者安全有效,可一定程度改善移植后c GVHD症状。
【关键词】：急性髓系白血病 THBS1 去甲基化药物 复发 移植物抗宿主病
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R733.71
【目录】：

• 英文缩写一览表4-5
• 英文摘要5-8
• 中文摘要8-10
• 第一章 前言10-12
• 第二章 THBS1基因甲基化与AML发病关系的研究12-22
• 2.1 材料和方法12-18
• 2.2 实验结果18-20
• 2.3 讨论20-22
• 第三章 去甲基化药物桥接Allo-HSCT治疗MDS和AML疗效的meta分析22-34
• 3.1 材料和方法22-24
• 3.2 研究结果24-30
• 3.3 讨论30-34
• 第四章 小剂量地西他滨在Allo-HSCT后早期复发及c GVHD治疗中作用的观察34-40
• 4.1 材料和方法34-37
• 4.2 结果37
• 4.3 讨论37-40
• 全文总结40-41
• 参考文献41-47
• 文献综述 凝血酶敏感蛋白-1 与白血病及肿瘤相互关系的研究进展47-52
• 参考文献49-52
• 攻读硕士学位期间发表和撰写的文章52-53
• 致谢53

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本文编号：843771