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肿瘤靶向电子顺磁共振与荧光成像诊断剂的研究

发布时间：2017-09-26 06:45

  本文关键词：肿瘤靶向电子顺磁共振与荧光成像诊断剂的研究


  更多相关文章： 电子顺磁共振 肿瘤靶向性 卟啉 异氮杂茚氧化氮自由基 富勒醇 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3单克隆抗体 萘酰亚胺


【摘要】：电子顺磁共振(Electron paramagnetic resonance,EPR)是一种检测和分析含未成对电子物质的最直接有效技术。通过向体内引入自旋标记物,电子顺磁共振成像技术(EPR imaging,EPRI)已广泛应用于体内多种组织或器官的成像检测与疾病的诊断等生物医学领域。目前常用的自旋标记物即电子顺磁共振成像诊断剂,为小分子自由基,如5-羧酸-异氮杂茚氧化氮自由基(5-carboxy-1,1,3,3-tetramethylisoindolin-2-yloxyl,CTMIO)与2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(2,2,6,6-tetrmethyl-1-piperidinoxy,TEMPO)在体内代谢快、不具有肿瘤靶向性或特异选择性,对肿瘤的成像效果较差。本文针对这些缺点,设计合成了一系列肿瘤靶向性的电子顺磁共振成像诊断剂。主要内容如下:1.简要阐述电子顺磁共振的原理,综述了氮氧自由基、卟啉类化合物、富勒烯、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3单克隆抗体(GPC3-mAb)和萘酰亚胺类荧光物质的研究进展。2.以5-苯基联吡咯甲烷、5-硝基苯基联吡咯甲烷与5-醛基-1,1,3,3-四甲基-异氮杂茚-2-氧化氮自由基为原料,在催化剂的作用下进行成环反应,合成了5,10,15-三苯基-20-(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(TPTmioP)、5,10-二苯基-15-硝基苯基-20-(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(BPNPTMIOP)、5-苯基-10,15-二硝基苯基-20-(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(PBNPTMIOP)、5,15-二苯基-10,20-二(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(p-BPBTMIOP)、5,10-二苯基-15,20-二(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(o-BPBTMIOP)、5-苯基-15-硝基苯基-10,20-二(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(p-PNPBTMIOP)、5-苯基-10-硝基苯基-15,20-二(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(o-PNPBTMIOP)与5-苯基-10,15,20-三(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(PTTMIOP)。对所合成的卟啉进行了核磁共振谱、红外光谱、紫外光谱和质谱等结构表征,进一步测试了卟啉化合物的荧光淬灭特性、电化学性能与电子顺磁共振性能。实验结果表明,所合成的卟啉具有特殊的荧光特性、与TMIO相似的氧化还原性能与电子顺磁共振性能,以及更为精细的第三电子顺磁共振谱线。3.以5-苯氧乙酸乙酯联吡咯甲烷与5-醛基-异氮杂茚氧化氮自由基为原料,在催化剂的作用下进行Lindsedy法成环反应,合成了5,10,15-三[(4'-乙酸乙酯氧基)苯基]-20-(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(TECPTMIOP)。再对所得到卟啉化合物进行脱酯化反应,从而制备了水溶性5,10,15-三[(4''-羧甲氧基)苯基]-20-(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(TCPTMIOP)。将TCPTMIOP与肝癌靶向基团磷脂酰肌醇蛋白聚糖3单克隆抗体(GPC3-mAb)偶联,制备了双重肿瘤靶向性电子顺磁共振成像诊断剂。对所合成的化合物进行了质谱、红外光谱、紫外光谱和核磁共振谱等结构表征,进一步测试了卟啉化合物的荧光、电化学与电子顺磁共振等性能。实验结果表明,所合成的诊断剂具有与TCPTMIOP相似的荧光特性,以及与TMIO相似的氧化还原性能。4.以水溶性富勒醇为载体,通过1,3-偶极环加成将5-醛基异氮杂茚氮氧自由基、4-(对醛基酰胺乙基)氨基-N-正丁基-1,8-萘酰亚胺和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3单克隆抗体(GPC3-mAb)键接在富勒醇表面,合成了肝癌靶向性电子顺磁共振-荧光成像双功能诊断剂mAb-GPC3-C60(OH)10-(TMIO)4-(NI)3。对所合成的诊断剂进行了质谱、红外光谱等结构表征,进一步测试了诊断剂的粒径分布、电泳、荧光性能、电化学性能、EPR性能等。实验结果表明,所合成的诊断剂具有与萘酰亚胺相似的荧光特性,以及与TMIO相似的氧化还原性能,在水溶液中分散均一,有望用作为一种EPR与荧光双功能成像诊断剂。
【关键词】：电子顺磁共振 肿瘤靶向性 卟啉 异氮杂茚氧化氮自由基 富勒醇 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3单克隆抗体 萘酰亚胺
【学位授予单位】：武汉工程大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R730.4;TQ421.7
【目录】：
  • 摘要5-7
  • Abstract7-14
  • 第一章 绪论14-38
  • 1.1 前言14-15
  • 1.2 电子顺磁共振成像技术15-16
  • 1.2.1 电子顺磁共振（electron paramagnetic resonance,EPR）的原理15
  • 1.2.2 电子顺磁共振成像诊断剂15-16
  • 1.3 氮氧自由基简介16-23
  • 1.3.1 氮氧自由基16-18
  • 1.3.2 氮氧自由基的性质18-19
  • 1.3.3 氮氧自由基的应用19-23
  • 1.4 卟啉简介23-27
  • 1.4.1 卟啉的结构与性质23-25
  • 1.4.2 卟啉的合成方法25
  • 1.4.3 卟啉类化合物与肿瘤25-27
  • 1.5 富勒醇简介27-31
  • 1.5.1 C_(60)的结构与性质27-28
  • 1.5.2 水溶性C_(60)28
  • 1.5.3 C_(60)的应用28-31
  • 1.6 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3单克隆抗体(GPC3-mAb)31-34
  • 1.6.1 GPC3的介绍31-32
  • 1.6.2 GPC3-mAb与癌症32-33
  • 1.6.3 GPC3-mAb的生物应用33-34
  • 1.7 荧光探针34-36
  • 1.7.1 荧光成像技术34-35
  • 1.7.2 萘酰亚胺类荧光基团35
  • 1.7.3 萘酰亚胺类荧光基团的应用35-36
  • 1.8 本论文的研究背景、工作内容及意义36-38
  • 第二章 异氮杂茚氮氧自由基卟啉的合成与性能研究38-78
  • 2.1 引言38-41
  • 2.2 实验部分41-44
  • 2.2.1 实验药品及仪器41-42
  • 2.2.2 5-醛基-1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氮氧自由基(FTMIO)参考文献[80]合成，mp 139-141℃42
  • 2.2.3 5-苯基双吡咯的合成42
  • 2.2.4 5-硝基苯基双吡咯的合成42
  • 2.2.5 异氮杂茚自由基卟啉的合成42-43
  • 2.2.6 电化学测试43
  • 2.2.7 荧光性能测试43-44
  • 2.2.8 电子顺磁共振性能测试44
  • 2.3 结果与讨论44-76
  • 2.3.1 5- 甲醛基 -1',1',3',3'- 四甲基 - 异氮杂茚 -2'- 氮氧自由基(FTMIO)44
  • 2.3.2 5,10,15,20-四苯基卟啉(TPP，第一带产物)的结构表征44-46
  • 2.3.3 5,10,15-三苯基20(4-硝基苯基)卟啉(NPTPP，第二带产物)的结构表征46-48
  • 2.3.4 5,10-二苯基-15,20-二(4-硝基苯基)卟啉(BNPBPP，第三带产物)的结构表征48-50
  • 2.3.5 5-苯基-10,15,20-三(4-硝基苯基)卟啉(TNPPP，第四带产物)的结构表征50-52
  • 2.3.6 5,10,15,20-四(4-硝基苯基)卟啉(TNPP，第五带产物)的结构表征52-54
  • 2.3.7 5,10,15-三苯基20(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(TPTmioP，第六带产物)的结构表征54-56
  • 2.3.8 5,10-二苯基15硝基苯基20(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(BPNPTmioP，第七带产物)的结构表征4356-58
  • 2.3.9 5-苯基-10,15二硝基苯基20(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(PBNPTmioP，第八带产物)的结构表征4558-60
  • 2.3.10 5,15-二苯基-10,20-二(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉（P-BPBTmioP，第九带产物）的结构表征60-62
  • 2.3.11 5,10-二苯基-15,20-二(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉（O-BPBTmioP,第十带产物）的结构表征62-64
  • 2.3.12 5-苯基15硝基-10,20-二(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉（P-PNPBTmioP，第十一带产物）的结构表征64-66
  • 2.3.13 5-苯基10硝基-15,20-二(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉（O-PNPBTmioP，第十二带产物）的结构表征66-68
  • 2.3.14 5-苯基-10,15,20-三(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(PTTmioP，，第十三代产物)的结构表征68-70
  • 2.3.15 异氮杂茚自由基卟啉的电化学性能70-72
  • 2.3.16 异氮杂茚自由基卟啉的荧光性能72-74
  • 2.3.17 异氮杂茚自由基卟啉的EPR性能74-76
  • 2.4 总结76-78
  • 第三章 双重肿瘤靶向性电子顺磁共振成像诊断剂的合成与性能研究78-88
  • 3.1 引言78-80
  • 3.2 实验药品及仪器80
  • 3.3 实验部分80-82
  • 3.3.1 对醛基苯氧乙酸乙酯的合成80
  • 3.3.2 5-苯氧乙酸乙酯双吡咯的合成80-81
  • 3.3.3 5,10, 15-三(4''-氧乙酸乙酯基苯基)20(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉（TmioTECPP）的合成81
  • 3.3.4 5,10, 15-三(4''-氧乙酸基苯基)20(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉（TmioTCPP）的合成81
  • 3.3.5 5,10, 15-三(4''-氧乙酸苯基)20(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉-GPC3抗体（Tmio TCPP-GPC3-mAb）的合成81-82
  • 3.3.6 异氮杂茚氮氧自由基卟啉-GPC3-mAb电化学测试82
  • 3.3.7 异氮杂茚氮氧自由基卟啉-GPC3-mAb荧光性能测试82
  • 3.3.8 异氮杂茚氮氧自由基卟啉-GPC3-mAb的EPR测试82
  • 3.4 结果与讨论82-87
  • 3.4.1 5,10, 15-三(4''-氧乙酸乙酯基苯基)20(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉82-83
  • 3.4.2 5,10, 15-三(4''-氧乙酸基苯基)20(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)卟啉83-84
  • 3.4.3 异氮杂茚氮氧自由基-GPC3-mAb反应产物84
  • 3.4.4 异氮杂茚氮氧自由基-GPC3-mAb的电化学性能84-85
  • 3.4.5 异氮杂茚氮氧自由基卟啉-GPC3-mAb的荧光性能85-86
  • 3.4.6 异氮杂茚氮氧自由基卟啉-GPC3-mAb的EPR测试86-87
  • 3.5 总结87-88
  • 第四章 肝癌靶向性电子顺磁共振-荧光双功能成像诊断剂的合成与性能研究88-102
  • 4.1 引言88-90
  • 4.2 实验部分90-93
  • 4.2.1 实验药品及仪器90
  • 4.2.2 4-溴-(N-正丁基)-1,8-萘酰亚胺的合成90
  • 4.2.3 4-(2-氨基乙基)氨基-N-正丁基-1,8-萘酰亚胺的合成90
  • 4.2.4 4-(对醛基酰胺乙基)氨基-N-正丁基-1,8-萘酰亚胺的合成774.2.5 富勒烯的磺化90-91
  • 4.2.6 富勒醇C_(60)(OH)_(11)的合成91
  • 4.2.7 富勒醇-TMIO的合成91
  • 4.2.8 富勒醇-TMIO-萘胺的合成91-92
  • 4.2.9 富勒醇-TMIO-萘胺-GPC3-mAb的合成92
  • 4.2.10 荧光测试92
  • 4.2.11 电化学测试92
  • 4.2.12 富勒醇-TMIO-萘胺-GPC3-mAb粒径的测试92-93
  • 4.2.13 富勒醇-TMIO-萘胺-GPC3-mAb的EPR测试93
  • 4.2.14 富勒醇-TMIO-萘胺-GPC3-mAb的电泳测试93
  • 4.3 结果与讨论93-100
  • 4.3.1 4-(对醛基酰胺乙基)氨基-N-正丁基-1,8-萘酰亚胺的结构表征93
  • 4.3.2 C_(60)(OH)_(11)-(TMIO)_3的结构表征93-94
  • 4.3.3 C_(60)(OH)_(11)-(TMIO)_3-(NI)_3的结构表征94-95
  • 4.3.4 mAb-GPC3-C_(60)(OH)_(10)-(TMIO)_3-(NI)_3的结构表征95-96
  • 4.3.5 mAb-GPC3- C_(60)(OH)_(10) -(TMIO)_3-(Ni)3的荧光性能96-97
  • 4.3.6 mAb-GPC3-C_(60)(OH)_(10)-(TMIO)_3-(NI)_3的电化学性能97-98
  • 4.3.7 mAb-GPC3-C_(60)(OH)_(10)-(TMIO)_3-(NI)_3的粒径测试98-99
  • 4.3.8 mAb-GPC3-C_(60)(OH)_(10)-(TMIO)_3-(NI)_3的EPR测试99
  • 4.3.9 mAb-GPC3- C_(60)(OH)_(10)-(TMIO)_3-(NI)_3的电泳测试99-100
  • 4.4 总结100-102
  • 第五章 结论102-104
  • 参考文献104-114
  • 作者在攻读硕士学位期间所取得的科研成果114-116
  • 攻读硕士学位期间的工作所受到资助科研项目116-118
  • 致谢118

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本文编号：922063


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