高强度聚焦超声治疗鼠结直肠癌皮下移植瘤的实验研究

发布时间：2017-10-08 19:02

  本文关键词：高强度聚焦超声治疗鼠结直肠癌皮下移植瘤的实验研究

  更多相关文章： HIFU 结直肠癌 炎症 血管生成 HIF1α/VEGF

【摘要】：研究背景与目的临床上诊断结直肠癌患者约有一半以上已经发生了肝转移,80%-90%这类患者无法进行手术切除。临床迫切需要能够代替手术治疗这部分患者的的技术,延长其生存期。高强度聚焦超声(High intensity focused ultrasound, HIFU)消融是一种局部无创性热消融肿瘤治疗技术,将低能超声通过转换器,聚焦于靶组织,产生瞬态高温消融靶区肿瘤,而不影响周围组织。目前临床上已应用肝癌、前列腺癌、乳腺癌、骨肉瘤等的治疗。目前HIFU消融主要聚焦于生物学焦域,影像学变化的研究,而关于HIFU消融后残余组织的生物学变化研究尚少。肿瘤的血管生成是血管内皮细胞、基质细胞、肿瘤细胞相互影响这一复杂过程,其与肿瘤的生长和转移密切相关。肿瘤新生血管受多种活性物质的调节,而炎症过程中产生的细胞因子在血管形成过程中起了重要的作用。HIFU消融对焦点区的消融效应疗效是确切的,但在临床应用中,由于肿瘤形状、部位和影像学受限,不能完全消融肿瘤,导致部分肿瘤组织残留,这部分组织的行为将决定HIFU消融疗效因素之一。有研究表明,射频消融、激光消融治疗肿瘤,会引发机体产生炎症反应。它们属于微创治疗,而HIFU作为无创治疗是否也会炎症反应呢?肿瘤微环境的改变是否会影响血管形成呢?这些问题对HIF的治疗相当重要。综上所述,本研究拟在体内探讨HIFU辐照后小鼠的生物学行为变化,残余肿瘤是否出现炎症反应,并重点关注残余肿瘤中新生血管的形成,为HIFU消融的临床治疗提供更多理论依据。方法1.建立结直肠癌皮下瘤模型,采用HIFU治疗,证实HIFU的疗效。1.1建立BABL/c小鼠结直肠癌皮下瘤模型,随机分HIFU组与假照组,HIFU组用JC-200型肿瘤治疗系统进行辐照,假照组进行假照处理;1.2观察小鼠治疗组与对照组的肿瘤生长曲线,记录小鼠的生存期；分别收集两组在1、3、5、7、14天的血液与肿瘤组织,肉眼观察肿瘤组织和HE染色观察肿瘤组织切片；2.HIFU治疗后残余肿瘤组织的生物学变化2.1 RT-PCR检测残余肿瘤组织内IL6、IL10的表达变化；ELISA方法检测外周血中IL6、IL10的变化；2.2 IHC染色,以血管内皮标志物CD31标记血管,在光镜下计算血管生成密度；Western blot和IHC检测残余肿瘤组织中VEGF、HIF1α表达随时间的变化规律。结果1.与对照组比较,HIFU治疗区的肿瘤组织发生凝固性坏死,肿瘤体积生长曲线也明显减慢(p0.05),小鼠的生存期明显延长(p0.05)；2.肉眼观察,HIFU辐照1天靶区灰白色无光泽凝固性坏死区,周围有明显充血出血带,边界清楚；5天后呈一境界清晰的红黑色凝固性坏死灶,周围肿瘤组织水肿充血减少；14天坏死灶周围形成纤维索,病变开始缩小。3.显微镜下观察HIFU后1天瘤体组织切片,靶区组织呈现凝固性坏死,坏死区内肿瘤细胞体积变小,见少量空泡,消融区可见散在的炎性细胞；3天靶区肿瘤组织内形成境界明显的坏死区,细胞间隙增大,其内仍可见大量核固缩的肿瘤细胞并见明显的细胞碎片,见大量红细胞及炎性细胞的浸润；5天核碎裂明显增多,坏死靶区内可见核碎片被组织溶解吸收；14天纤维组织增生更明显,有纤维包裹及炎症细胞浸润。4.血清中细胞因子IL6和IL10均表现为先增高,后降低的趋势。与对照组相比,HIFU治疗后检测1、3、5、7天IL6的表达,均明显升高(p0.05)。5.HIFU治疗后1、3、5天残余肿瘤组织内的微血管生成明显减少的(P0.05)；在7天血管密度变化无统计学学意义(P0.05)；在14d检测,血管密度明显增多(P0.05)。上述结果提示,HIFU消融结直肠癌皮下瘤疗效确切,会产生炎症反应。6.相较于对照组,肿瘤微血管生成显著减少(1d-3d)(P0.05),而在7天、14天MVD生成又明显增加(P0.05)。在第3至14天期间,MVD随时间的延长而增加。7.IHC和western blot检测、VEGF、HIF1α,它们的变化均呈现先降低后增高的趋势；VEGF在第1d、3d的表达明显低于对照组P0.01),第5-14天表达又逐渐升高。VEGF在第5天表达最高,HIF-1α在第7天表达最高。结论1.HIFU消融能有效治疗结直肠癌皮下瘤,延长小鼠生存期。2.HIFU治疗后,能够产生以炎症细胞浸润为主的炎症反应。3.HIFU治疗后残余肿瘤新生血管可能与炎症引起VEGF、HIF1α的变化相关。
【关键词】：HIFU 结直肠癌 炎症 血管生成 HIF1α/VEGF
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.34
【目录】：

• 英汉缩略语名词对照5-6
• 摘要6-10
• 英文摘要10-15
• 前言15-17
• 参考文献15-17
• 第一部分 HIFU治疗鼠结直肠癌皮下瘤的疗效和肿瘤形态学改变特点17-24
• 1 材料与方法17-21
• 2 结果21-22
• 3 讨论22-23
• 参考文献23-24
• 第二部分 HIFU治疗后残余肿瘤的生物学变化24-39
• 第一节 HIFU治疗后炎症因子IL6和IL10的变化情况24-31
• 1 材料和方法24-26
• 2 结果26-27
• 3 讨论27-28
• 参考文献28-31
• 第二节 HIFU治疗结直肠癌皮下瘤后新生血管生成的体内研究31-39
• 1 材料与方法31-34
• 2 结果34-35
• 3 讨论35-37
• 参考文献37-39
• 全文总结39-40
• 附图40-44
• 文献综述44-57
• 参考文献49-57
• 致谢57-58
• 硕士期间发表论文58

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本文编号：995699