基于NF-κB信号通路及miRNA155探讨新风胶囊改善强直性脊柱炎活动期患者血瘀状态的机制

发布时间：2017-11-18 15:22

  本文关键词：基于NF-κB信号通路及miRNA155探讨新风胶囊改善强直性脊柱炎活动期患者血瘀状态的机制

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【摘要】：1目的观察强直性脊柱炎(AS)活动期患者血瘀状态相关指标变化,AS活动期患者外周血肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-4、IL-10、IL-17、核因子(NF-κB)信号通路相关指标、mi RNA155表达变化,及中药新风胶囊(XFC)对上述指标的影响,探讨XFC对AS活动期患者血瘀状态作用机制。2方法2.1理论研究通过对强直性脊柱炎活动期患者血液状态的基础理论及其与脾肾关系的分析,阐明AS活动期患者血瘀状态基本病因病机,为AS活动期患者血瘀状态从脾肾论治提供一定的理论依据。2.2临床研究将60例强直性脊柱炎活动期患者按随机数字表法分为研究组(新风胶囊组)和对照组(柳氮磺吡啶组)各30例。新风胶囊组服用新风胶囊(XFC),每日3次,每次3粒,连续服用12周;柳氮磺吡啶组服用柳氮磺吡啶(SASP),每次4片,每天2次,疗程同XFC组。采用Sysmex K-4500型全自动血液分析仪检测血小板(PLT)、凝血常规;采用ELISA检测AS活动期患者外周血血清中血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列环素F1(6-keto-PGF1)、血小板颗粒膜蛋白-140(GMP140)、血小板活化因子(PAF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-4、IL-10、IL-17、核因子激活剂(Act1),NF-κB抑制蛋白(IκBα),IκB激酶(IKKβ),核因子p65(NF-κBp65)和核因子p50(NF-κBp50)。采用实时荧光定量PCR(RT-PCR)检测Act1、IκBα、IKKβ、NF-κBp65、NF-κBp50 m RNA变化,采用蛋白免疫印迹法(Western blotting)检测NF-κBp65、NF-κBp50表达。采用一步法实时荧光定量PCR检测试剂盒检测mi RNA155。采用魏氏法测定血沉(ESR),采用日立7060型全自动生化分析仪检测C反应蛋白(CRP),同时观察AS患者临床症状体征及中医症状积分、血瘀症状积分及生活质量的变化。采用SPSS19.0统计软件分析,比较两组治疗后的疗效及治疗前后相关指标变化情况。3结果3.1理论研究结果3.1.1强直性脊柱炎血瘀理论研究瘀血是“痹证”重要的致病特点,故痹前已有瘀,无瘀不成痹,瘀久必成痹;另强直性脊柱炎病程较长,久病邪入经络,故“久痹必瘀”。故“痹”与“瘀”密不可分。寒、湿、痰、热等邪均可致痹,脾肾亏虚也可致瘀,故AS血瘀状态的病因当归为邪实(风、寒、湿、痰、瘀等)和正虚(多为肾脾亏虚)两个方面。现代研究认为AS血瘀形成的基础主要与微循环障碍(血流缓慢、红细胞聚集)、血液流变学异常(纤维蛋白原、红细胞压积等增高)、凝血-纤溶系统失衡(血小板聚集和活化、GMP140等)、血管内皮细胞(血管内皮细胞、血小板活化因子、VEGF等)有关。3.1.2从脾肾论治强直性脊柱炎血瘀疗效确切“痹”与“瘀”互为因果,互相影响,且与脾肾密切相关。鉴于此,治疗强直性脊柱炎血瘀时当注意重视健脾补肾、活血通络。健脾一方面使气血生化有源,填补肾精,扶助正气以祛邪,另一方面可助血运行,改善血瘀;“祛瘀生新”,而活血通络可使湿、痰、瘀等,邪去有路,“邪去不伤正”。现代研究也发现从脾肾论治AS血瘀临床疗效确切。3.2临床研究结果3.2.1AS组PLT、凝血常规变化与正常范围[(125-300)×109/L]相比,AS组PLT比正常范围高的共45人,占整个AS组的75%;纤维蛋白原(FBG)比正常范围[(2-4)g/L]高的有40人,占整个AS组的66.7%;D-D二聚体(D-D)比正常范围[(0-0.55)mg/L]高的有37人,占整个AS组的61.7%;PLT、FBG、D-D三者平均异常率为67.7%。按照上述方法发现部分凝血酶时间(PT)、活化的凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)异常率分别为8.3%、6.7%、5%,此三者的平均异常率为6.7%。3.2.2AS组凝血-纤溶相关指标及NF-κB信号通路相关指标变化与正常组相比,AS组血清中TXB2、GMP140、PAF、VEGF、TNF-α、IL-17、Act1、IκBα、IKKβ、NF-κBp65、NF-κBp50的含量明显升高,6-keto-PGF1、IL-4、IL-10含量明显降低。与正常组相比,AS活动期患者IκBα、NF-κBp65、NF-κBp50 m RNA明显升高。与正常组相比,AS活动期患者NF-κBp65、NF-κBp50蛋白表达明显升高。3.2.3AS组mi RNA155表达及与疾病相关性分析与正常组相比,AS活动期患者mi RNA155呈高表达,且与TNF-α、ESR、NF-κBp65呈正相关。3.2.4AS组凝血-纤溶指标与NF-κB信号通路/mi RNA155的相关性AS组PLT与TNF-α、IL-17、NF-κB p65呈正相关,FBG与NF-κBp50呈正相关,D-D与mi RNA155呈正相关,TXB2与IL-17、NF-κB p65呈正相关,GMP140与NF-κBp65呈正相关,VEGF与mi RNA155呈正相关。3.2.5 AS组凝血-纤溶指标与活动性、临床症状体征的相关性分析AS组PLT、D-D与ESR、BASDAI呈正相关,TXB2与BASDAI呈正相关,GMP140与ESR呈正相关,VEGF与VAS、BASDAI呈正相关。3.2.6AS组凝血-纤溶指标与中医症状积分的相关性分析相关性分析结果显示AS组PLT与脊背疼痛、腰脊受限、中医症状总积分呈正相关,FBG与脊背疼痛呈正相关,D-D与腰膝酸软、中医症状总积分呈正相关,GMP140与腰脊受限、肢体困重呈正相关,VEGF与中医症状总积分呈正相关。3.2.7 AS组凝血-纤溶指标与血瘀症状积分的相关性分析AS组PLT与关节刺痛、血瘀症状总积分呈正相关,FBG与血瘀症状总积分呈正相关。3.3新风胶囊临床疗效XFC组BASDAI50显著高于SASP组。XFC组中医症候疗效总有效率为83.3%,显著高于SASP组。3.4新风胶囊对AS活动期患者具有以下作用新风胶囊显著降低PLT、FBG、D-D、TXB2、GMP140、PAF、VEGF、IL-17,升高6-keto-PGF1、IL-4、IL-10,调节细胞因子,改善AS活动期患者血瘀状态;新风胶囊显著降低IκBα、NF-κBp65、NF-κBp50含量,Act1、IκBα、NF-κBp65、NF-κBp50的m RNA及NF-κBp65、NF-κBp50蛋白表达,提示XFC显著抑制NF-κB信号通路过度活化;新风胶囊显著降低AS活动期患者的mi RNA155表达;新风胶囊可显著降低AS活动期患者的BASDAI、BASFI、BAS-G,改善患者的临床症状;新风胶囊可显著降低AS活动期患者体倦乏力、腰脊活动受限、晨僵、腰膝酸软、肢体困重、少气懒言、面色萎黄、食少纳呆、食少腹胀、中医症状总积分,改善患者中医症状;新风胶囊可显著降低AS活动期患者关节刺痛、唇色、皮下瘀斑及血瘀症状总积分,改善患者血瘀状态;新风胶囊可显著升高生理职能(RP)、社会功能(SF)、身体疼痛(BP)、精力(VT)、心理健康(MH)积分,改善患者生活质量。4结论4.1AS活动期患者血瘀状态表现与正常范围相比,AS活动期患者中PLT、FBG、D-D异常率分别为75%、66.7%、61.7%,AS活动期患者存在血瘀状态,以PLT、FBG、D-D三者异常升高为主要表现。4.2新风胶囊对AS活动期患者疗效新风胶囊虽在ASAS20、改善临床症状方面及部分实验室指标方面与柳氮磺吡啶相似,但在改善中医症状总积分、血瘀症状总积分、患者精力及心理健康状态显著优于柳氮磺吡啶组。4.3新风胶囊改善强直性脊柱炎活动期患者血瘀状态机制新风胶囊调节细胞因子、凝血-纤溶系统紊乱;新风胶囊显著抑制NF-κB活化和mi RNA155表达,进一步调节细胞因子、凝血-纤溶系统失衡,改善血瘀状态。
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R259

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